【原】课程内容解读：复发性流产患者免疫相关检查意义与应对

王若光 2023-03-08 发布于湖南

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课程内容解读：复发性流产患者免疫相关检查意义与应对（王若光课件，20230218陕西省第二届生殖医学（辅助生殖）创新技术高峰论坛）

由于课程讲述时间有限，建议大家参阅此解读，以进一步理解课程内容。

一、甲状腺抗体与功能长期没有深入与生殖之间关联，临床认知一直浮浅。而实际上与生殖，内膜容受性，子宫内膜异位症，妊娠病理密切相关。

甲状腺功能影响代谢功能，多囊卵巢综合征常见甲状腺功能偏低，糖脂蛋白代谢下降，人体发胖并易合并轻度泌乳素增高，同时也影响情绪。

甲状腺相关的抗体促甲状腺激素受体抗体(TRAb)，抗甲状腺球蛋白抗体（anti-thyroglobulin antibodies，TGAb），甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAB）与多囊卵巢综合征和子宫内膜异位症，以及结缔组织病或自身免疫性疾病密切相关，不仅仅影响人体代谢功能。

我们临床将上述三项抗体阳性作为子宫内膜异位症存在三腺（甲状腺，乳腺，性腺）损伤的证据。

TRAb又称膜受体抗体，是直接作用于甲状腺细胞膜上的TSH受体的抗体，属免疫球蛋白IgG，根据其作用可分为以下3类：①甲状腺刺激性抗体(TSAb)，又称甲状腺刺激免疫球蛋白(TSI)，与甲状腺滤泡膜上的TSH受体结合，刺激甲状腺肿大，增强其功能活性，是导致Graves病的主要病因。②甲状腺功能抑制性抗体(TFIAb)：又称甲状腺功能抑制性免疫球蛋白(TFII)，与TSH受体结合后，可抑制甲状腺功能，引起甲低。③甲状腺生长刺激免疫球蛋白(TGI)：可刺激甲状腺肿大，但不影响其功能。

TGAb是自身免疫性甲状腺疾病患者血清中的一种常见自身抗体。自身免疫性甲状腺疾病是一组十分常见的甲状腺疾病，主要包括桥本甲状腺炎、Graves病等。甲状腺球蛋白（TG）是TGAb的靶抗原，是一种由甲状腺上皮细胞合成和分泌的可溶性的碘化糖蛋白。一般认为TGAb对甲状腺无损伤作用。TGAb与甲状腺球蛋白结合后，可通过Fc受体与结合的抗体相互作用激活NK细胞，而攻击靶细胞，导致甲状腺细胞破坏，从而造成各种甲状腺疾病，其共同特征是血中存在多种甲状腺自身抗体，以抗甲状腺球蛋白抗体为主。

TPOAB抗原为甲状腺过氧化物酶的甲状腺自身免疫性抗体。可引起甲状腺损伤。该抗体的产生与自身免疫性甲状腺疾病高度相关。

二、抗磷脂综合征对复发性流产意义重大，但妊娠失败病例中临床发病所占比例并不高。

APS在妊娠病理中虽然重要但不应过度夸大。APS标准，标准外的重点检查指标国内外长期有所争议，一般临床满足的指标为标准三项，非标准十六项。这些指标主要与凝血-炎症反应级联相关，同时与血管内皮损伤，血小板损伤，磷脂结合与转化，凝血激活，炎症激活，母胎界面或胎盘凝血激活相关。

抗磷脂抗体标准和标准外抗体作为胎停或流产或复发性流产病例筛查必检项目，则难免过度医疗，我们不同意目前许多专家或共识强调的大检查或所谓全套路检查。这样的套路化提示低专业性和功利性。

我们的临床观察，抗磷脂综合征具有明显的家族聚性，女性抗磷脂综合征与家族性血栓疾病相关，需要在病史记录中具备遗传学思维，以利于更全面了解其后果和更准确用药应对。

应该根据凝血机制，相关胎停或流产的细节证据，特别是对分子生物学和遗传学知识的熟悉基础上，同时对分子病理生理知识熟悉，对凝血机制熟悉，对妊娠维持和支持基础如黄体支持以及生殖激素和甲状腺功能及抗体，以及自身免疫等分子机制熟悉的医生，才能做到精准判断。基于专业分析基础上的检查和应对，才能真正提高胎停和流产的诊疗效率。

（摘武汉同济血液科李登举教授课件）灾难性抗磷脂综合征（CAPS）是抗磷脂综合征（APS）的一种罕见类型，其特点是在短时间内多处血栓形成，最终导致多个重要器官功能衰竭。CAPS的临床表现多样，主要取决于受累器官血栓形成的范围，以及受累组织过度释放细胞因子导致的全身炎性反应综合征（SIRS）严重程度。肾脏是CAPS最常受到累及的器官。尽管CAPS诊断标准不断更新，但在疾病早期往往因其临床表现复杂、临床证据不足难以对CAPS作出诊断，甚至被忽略于诊断思考的范围。目前，抗凝治疗、糖皮质激素、静脉注射丙种球蛋白（IVIG）和/或血浆置换是CAPS最为常用的治疗方法。此外，利妥昔单抗、依库珠单抗和去纤苷已被用于治疗难治性CAPS，但其远期疗效还需进一步评估。

临床存在的现象是：

（一）分子生物学和遗传学知识不具备，对流产物绒毛送检的意义、方法和结果解读一无所知，却盲目过度强调免疫套路的检查，这样导致临床大量长血史无法获得有效帮助而长期不孕或反复妊娠失败。遗传学因素是所有妊娠失败的首要因素。需要强大的基础专业知识体系，而不能缺失这些知识的苦修和学习。否则难免盲目。

（二）流产物绒毛的CNV+STR检查结果的临床分析十分重要，对再孕起决定性指导作用。然而几乎所有临床医生无法做到，因为知识体系的缺陷，或长期套路化浮浅诊疗无法深入有关。

（三）对“优胜劣肽”机制的误解，没有分子生物学和遗传学相关知识，不理解流产物绒毛CNV+STR检查结果与机制，盲目否认“优胜劣肽”，导致盲目强调免疫因素时，只能陷于或然论或长期陷于浮浅套路诊疗中，并不能真正提高基础和临床能力，更不能以临床个例否认“优胜劣肽”，这种个例的妊娠成功也正是遗传学因素的机会相关。没有胚胎质量为基础的任何保胎或认知，均无法科学，均存在不确定性。对出生缺陷与产前诊断普遍无知时，医生自身无法提高专业能力，无法阳光和见光的网络诱导诊疗无法持久。

胎停和流产以及对“优胜劣肽”机制的理解，还必须基于临床多学科的分子病理生理学知识，看到大量医生对母胎循环构建，凝血机制，免疫学相关等检查不理解，盲目套路化用药，缺乏个体化和精准医学的基础知识能力，千遍一律的套路化用药和套路化检查，无法真正提高诊疗的效率。正反两个方面的结果均应分析，而不只是个例的成功宣传。

（四）特别是对子宫内膜异位症和腺肌症、子宫内膜息肉等分子病理生理学基础无知，对孕激素抵抗，雌激素效应相关的病理后果及其表观遗传学病理无知，因此，只是简单的免疫套路远远无法圆满应对复杂的各种妊娠失败病例。

对子宫内膜异位症和腺肌症，子宫内膜息肉以及伴随自身免疫的子宫内膜异位症相关基础研究国际进展缺乏了解，临床几十年不变的陈旧论调，盲目过度强调手术方法应对内异症及卵巢功能减退和卵巢早衰等性腺损伤机制无法顾及或不理解，导致子宫内膜异位症及巧克力囊肿、腺肌症，内膜息肉等病例长期诊疗的血泪史，甚至部分永久丧失了生育力。

三、ANA谱的意义与临床过度解读和过度诊疗现象普遍，是一组将自身真核细胞的各种细胞核成分作为靶抗原的自身抗体的总称，其无器官和种属特异性，迄今已有二十余种抗核内不同成分的抗核抗体被相继发现。

这些抗DNA抗体包括：抗双链DNA(ds-DNA)、抗单链DNA(ss-DNA)，具体分四类：抗组蛋白抗体，抗非组蛋白抗体，抗核仁抗体，抗其他细胞成分抗体等，这些抗体同时与子宫内膜异位症相关联，提示子宫内膜异位症存在结缔组织病一些特征，即王若光教授首次提出的子宫内膜异位症属于广义结缔组织病范畴。

ANA-17S免疫印迹法可筛查17种抗体，可以对多种疾病进行提示。分别对系统性红斑狼疮（SLE），干燥综合征/系统性红斑狼疮，系统性硬化，混合性结缔组织病（MCTD），原发性胆汁性肝硬化，多发性肌炎、皮肌炎等拟诊或诊断具有意义。

ENA（抗可溶性抗原，可提取性核抗原Extractable Nuclear Antigen）抗体谱检测方法为免疫印迹法，其检测项目包括抗nRNP、Sm、SS-A(天然SS-A和Ro-52)、SS-B、Scl-70、PM-Scl、Jo-1、CENP B、PCNA、核小体、核蛋白、核糖体P蛋白和AMA M2共有14种）。

临床ANA-17S免疫印迹法检测17种抗体包括了ENA抗可溶性抗原。

四、伴随这些抗DNA抗体阳性的子宫内膜异位症患者，则是严重阶段的预测因素（相关文献翻译参见前期公众号文）。

反复妊娠丢失和长期不孕的原因

更好的认知子宫内膜异位症相关不孕：内异症影响卵母细胞质量和胚胎发育研究进展

五、外周血NK细胞相关的免疫学检查意义有限，盲目关联，缺乏实际临床意义。

看到许多临床检查外周血NK细胞等项目，如下图：

而实际上，外周NK（pNK）、蜕膜NK（dNK）二者意义存在巨大不同。正常情况下，蜕膜NK dNK细胞大量聚集在母体的蜕膜组织中可以直接与胎儿的 EVT 接触，通过促进 EVT 向母体侵袭、促进子宫血管形成及螺旋动脉重塑、促进免疫耐受三方面维持正常妊娠。

并不能检查外周NK（pNK）的变化或高低等分析成为流产原因，或攻击滋养细胞的证据。因为外周血变化差异太大了，无法反映蜕膜NK（dNK）情况。而实际上，子宫内膜异位症患者的NK细胞数量和功能是缺陷的。NK细胞与子宫内膜异位症发病与种植和病理持续密切相关，通过单核细胞趋势化蛋白，腹腔巨噬细胞，肿瘤坏死因子α（TNFα）通路刺激相关炎症免疫细胞因子，以及NK细胞功能缺陷和血管内皮细胞因子VEGF表达，导致子宫内膜异位症炎症病理及持续病灶和种植。如下图：

大量的国内外免疫学研究文献进展均不支持外周期NK细胞检查以判断是否存在免疫NK细胞攻击滋养细胞论调。因此，相关外周血检查NK细胞等证据不足，徒增医疗费用。

六、有关子宫内膜异位症与免疫和自身免疫的关系相关文章参阅公众号前期

翻译文献如下：

（1）免疫、自身免疫和子宫内膜异位症之间的联系--文献更新（2）（免疫、自身免疫和子宫内膜异位症之间的联系，合集1）

（2）综述：自身免疫和子宫内膜异位症之间有联系吗？（王静：子宫内膜异位症相关文献荟萃与若光述评观点合集1）

七、凝血机制相关问题——高凝，抗体性高凝，凝血机制缺陷相关陷阱，低分子肝素的滥用。

凝血机制及妊娠早期子宫动脉血流检查作为肝素使用指征的意义有限。

临床看到大量医院和临床医生仍然看不懂凝血机制，凝血机制相关检查缺项，对凝血机制相关的检查如凝血机制8项，指标意义不理解。仅按D二聚体（Dd,d-dimer）水平判断高凝等十分无知。对纤溶机制和凝血通路及相关血小板和纤维蛋白原功能等并不理解。特别是对血栓弹力图（TEG）不理解，或单独依赖血栓弹力图（TEG）以判断高凝等，难免误差。在看不懂或不理解凝血机制基础上，盲目使用低分子肝素，或把低分子肝素作为保胎药物，或普遍无指征使用低分子肝素均十分无知。看到部分病例因不当使用低分子肝素而出血流产。

胎盘完全形成在妊娠20周，此前的胎盘血供阻力受到子宫张力影响而有明显变化。妊娠早期即妊娠16周前，检查子宫动脉血流阻力受影响于宫缩等因素，不难作为高凝或使用低分子肝素的指征。

盲目过度使用低分子肝素已经成为临床重要低专业问题之一。正确理解凝血机制相关检查及指标意义对于临床合理使用低分子肝素是必备基础。相关知识可以参阅我的相关文章。如下：

王若光课件：妊娠期出凝血平衡与监测

王若光：妊娠期出凝血平衡

滥用抗凝何时休（一）：妊娠期出凝血监测最重要是什么？常用的凝血机制检查是什么？

滥用抗凝何时休（二）：为什么说有些医院的凝血机制检查缺项，或不规范？

滥用抗凝何时休（三）：单独D-dimer（D二聚体）检查就可以判断高凝或血栓，或决策用低分子肝素吗？

滥用抗凝何时休（四）：妊娠期判断高凝、潜栓（血栓前），或决策抗凝的检查常用哪些？

滥用抗凝何时休（五）：复发流产保胎必须用低分子肝素吗？有过流产史必须用低分子肝素吗？

滥用抗凝何时休（六）：早孕检查蛋白C，蛋白S，血小板聚集试验必要吗？

滥用抗凝何时休（七）：影响凝血因素，血栓弹力图可以单独决策抗凝依据吗？如何理解出血凝血炎症免疫网络

滥用抗凝何时休（八）：绒毛膜下血肿，宫内出血或血肿，抗凝出血的原因有哪些？早孕抗凝出血，如何应对？

八、课程中，王若光教授重点强调了血小板的炎症-免疫-凝血等分子病理生理机制中扮演的重要角色。

（1）血小板——子宫内膜异位症分子病理生理中重要通路。

（2）血小板——炎症凝血重要通路。

（3）血小板——自身免疫和同种免疫重要通路。

血小板——内异症重要通路

在子宫内膜异位症的发病及分子病理生理中扮演重要作用，血小板不仅参与了子宫内膜异位症相关炎症免疫反应，同时对子宫内膜异位症的类固醇合成，雌激素效应，前列腺素合成转化，以及孕激素抵抗机制，PPARγ通路等具有关联性。

如下图：子宫内膜异位症相关免疫炎症凝血与血小板等问题及炎症纤维化机制

在子宫内膜异位症发病中，血小板通过NFκB（核转录因子），转化生长因子β1（TGFβ1）作用缺氧诱导因子（HIF-1α）和血管内皮生长因子（VEGF）通路，刺激花生四烯酸（AA）通过COX2（前列腺素合酶2）转化为前列腺素PGE2等途径，刺激类固醇合成转化，产生雌激素效应和孕激素抵抗机制。

子宫内膜异位症EMs炎症纤维化，孕激素抵抗关联：腺肌症、子宫肌瘤，腺肌瘤，子宫内膜息肉等病理生理机制上具有：

（1）同向性，内分泌相关。炎症网络与孕雄雌效应+PGE

（2）炎症反应性差异，PGE，孕激素抵抗。

（3）平滑肌效应，PGE炎症，纤维化及沉积。

（4）内膜异位，EMT，所有子宫内膜病变似乎都经历了相同的分子过程如上皮-间充质转化(EMT)，成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化(FMT)，平滑肌肉上皮化生(SMM)和纤维原形成。

血小板脂质转化与炎症介质前列腺素合成产后痛经及全身不适症状的机制，如下图：

血小板参与人体出血，止血，凝血，血栓，炎症，免疫，肿瘤，发热，休克，DIC，血管形成，AS，生理及病理生理等过程。

九、子宫内膜异位症相关分子病理生理，宫缩，脐扭转等（缺氧窘迫后果，内异症宫缩后果，宫内缺血缺氧后果）。

十、产科相关病理，问题，以子宫内膜异位症等相关的核心与重要性

妊娠初，早，中，晚期的宫缩。在移植前后或早孕初期子宫痉挛现象越来越多，这一现象直接与子宫内膜异位症病理效应相关，前列腺素合成转化，雌激素效应相关的催产素通路，以及孕激素抵抗机制密切相关。

我们强调孕前孕后一体化中西医结合方法调治子宫内膜异位症，对于阻止相关宫缩意义重大。

十一、蜕膜化缺陷的相关病理，慢性子宫内膜炎与子宫内膜异位症等关联。

蜕膜化缺陷是胚胎着床或种植失败原因，更是反复种植失败原因，也是生化妊娠，复发性流产最重要病因之一。然而由于所有医生对分子病理生理机制的严重无知，长期缺乏基础研究的经历和基础文献阅读的能力，因此，完全无法理解蜕膜化缺陷机制。有关蜕膜化缺陷机制，可以参阅王若光教授既往多次讲课内容。

课程：子宫内膜异位症蜕膜化缺陷与生殖、妊娠病理

慢性子宫内膜炎（CE）也是蜕膜化缺陷的重要病因和机制之一。而慢性子宫内膜炎又是子宫内膜异位症的在位内膜表型之一。

慢性子宫内膜炎的发生发展与后果，均与子宫内膜异位症高度相关。如下图，因为子宫内膜异位症存在细胞免疫缺陷，雌激素效应及孕激素抵抗，这是子宫内膜炎发生的基础原因。

血小板——炎症凝血重要通路

血小板与纤维蛋白原FIB与纤溶过程，血小板活化因子PAF，血小板与血管性血友病因子vWF，以及血管内皮细胞等相互作用。在出凝血-炎症网络级联中扮演重要角色。

十一、同种免疫病理相关证据中，目前只有血型不合是国际研究认可的。

我们不支持同种免疫治疗，免疫参与了人体妊娠免疫耐受：不支持（1）封闭抗体（APLA）的意义，证据目前不足，不建议检查和治疗，没有看到任何临床获益；（2）NK细胞：CD16＋CD56（NK细胞表面标志）等相关检查，不支持，不符合免疫学研究相关进展（如前述）。

而以下检查意义有限

3、B细胞：CD19（B淋巴细胞标志）；

4、T淋巴细胞亚群：CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4+/CD8+比值；

5、辅助性T 细胞17（Th17）；

6、调节性T细胞（Treg）；

7、Th细胞：Th1细胞：IL-2、IL-12、干扰素（IFN）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）-α、TNF-β等；Th2细胞：IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、转化生长因子-β等。

这些相关检查与子宫内膜异位症和结缔组织病等密切相关。特别是子宫内膜异位症相关分子病理生理已经成为妊娠失败的主要问题。而临床医生由于子宫内膜异位症相关基础研究进展及国际文献进展不了解，所以仍然无法理解子宫内膜异位症相关生殖和病理后果。上述这些免疫检查更多与子宫内膜异位症相关联，而不能是简单免疫治疗的证据。

同种免疫——血型，血型相关问题——抗原，抗体的广泛性。

ABO血型不合抗体对其他不规则抗体的封闭作用。

血小板——自身免疫和同种免疫重要通路

血小板抗体导致：胎儿新生儿免疫性血小板减少（FNAIT， Fetal and Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia）；母胎同种免疫血小板减少症（FMAIT， fetalmaternal alloimmune thrombocytopenia）。从而产生妊娠病理后果。

十二、免疫球蛋白——药理，封闭抗体作用。在血型不合中，相关ABO血型不合抗体可以中和封闭其他血型不合的抗体，降低或减少病理效应。免疫球蛋白对血型不合相关溶血及血小板抗体的病理后果具有一定治疗作用。

目前免疫球蛋白在生殖和流产中被广泛滥用，缺乏专业性认知，对其药理机制不了解，甚至免疫套路的用药中相互存在矛盾等。在血小板抗体阳性，以及难治性自身免疫性疾病，病毒感染等相关妊娠病理时，才是免疫球蛋白的指征。

临床糖皮质激素如醋酸泼尼松或甲泼尼龙（美卓乐），滥用严重，提示对其药理毒理和适应征等相关分子药理学机制无知。相关后果如下图：

必须明确反对无指征使用：

（1）强的松，甲泼尼龙，排卵前地塞米松，导致宫内感染，绒毛膜炎和胎儿水肿，NT增厚，甚至肠管回声强等胎儿感染因素所致异常增加。

（2）因为正常妊娠属免疫耐受，感染和病原体清除下降或持续，再用无指征盲目使用：强的松（泼尼松），甲泼尼龙（美卓乐），或羟氯喹，或环孢素，肿瘤坏死因子抑制剂如希敏佳等时，感染风险大大增加。

（3）母胎处于危险之中，阴道上行感染，以及呼吸道感染，病毒，TORCHS等均风险剧增。

十三、宫缩后果与相关机制，妊娠初、早、中、晚期妊娠失败中，宫缩因素至关重要。而宫缩因素又与子宫内膜异位症等雌激素效应，孕激素抵抗，胶原缺陷等宫颈机能相关。

大月份妊娠失败（流产和死胎）是临床难点更是痛点之一。大月份妊娠失败（流产和死胎）病因复杂，首先是遗传学因素，其次是子宫内膜异位症因素，但无论是妇科医生还是产科医生或生殖医生，对子宫内膜异位症分子病理生理及相关研究进展等了解不足，导致大量因子宫内膜异位症因素所致大月份妊娠失败没有获得专业帮助和诊疗，部分病例甚至出现二次或以上大月份失败。由于导致的家庭伤痛巨大，甚至长久无法释怀。对大月份妊娠失败（流产和死胎）预测，诊断，治疗方法临床方法和手段僵硬浮浅常规套路化，体现在对分子病理生理和分子药理毒理学不了解，最重要是对遗传学相关因素专业知识严重不足，无法明确原因及针对性细节诊疗。因而出现大月份妊娠失败（流产和死胎）等问题，层出不穷。甚至误入歧途，过度免疫套路诊疗，加剧卵巢功能减退和早衰及子宫内膜异位症进展。