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一、研究概述 许多瘫痪患者在尝试运动时仍然可以在大脑运动皮层上产生相关的皮质活动，但运动信号传输的中断会导致肢体功能受损。脑机接口（BCI）可以利用皮层运动信号绕过受损肢体，直接控制外部设备来恢复运动能力。据估计，到2025年，高收入国家中能够获得脑机接口帮助的人数将达到5000万。已有病例报告描述了脑机接口设备对外骨骼、假肢和通信技术的控制，并显示出解码皮质活动成为语言和书写的能力。但这项技术在更广泛的患者群体中应用是有限的，部分原因是由于在大脑中植入电极需要进行开颅手术或部分颅骨切除术，这具有侵入性。 大脑血管为进入运动皮层提供了一个侵入性较小的途径。静脉支架植入术是治疗特发性颅内高压的常规方法，主要并发症发生率低于2%。此前，一种包含记录电极并可植入上矢状窦的血管内装置已经被研发出来。最近，来自澳大利亚墨尔本大学皇家墨尔本医院放射科的Peter Mitchell等对血管内脑机接口是否可以安全植入并用于瘫痪患者的功能提高做了首次人体研究评估，结果于2023年1月9日在线发表于《JAMA Neurology》（IF：29.907/Q1）上。
这项单中心、前瞻性的研究被称为“SWITCH（Stentrode With Thought-Controlled Digital Switch，思想控制数字开关）研究”，评估了5例重度双上肢瘫痪患者（4例肌萎缩性侧索硬化症患者和1例原发性侧索硬化症患者，均为男性，平均年龄为61±17岁），最终4例完成植入，随访时间为12个月。 所有4例患者均达到了主要和次要安全性终点，无严重不良事件发生，也无血管闭塞或设备移位。4例患者的平均信号带宽在整个研究过程中均保持稳定，离线后解码至少5次尝试的运动类型，且每个患者均能成功地用BCI控制计算机，由此也达到了研究的探索性终点。
图1. 运动神经假体系统概述 A，完全植入的脑机接口（BCI）示意图。带有电极的设备被植入上矢状窦血管（嵌入），并连接到皮下口袋中的植入式接收发送单元（IRTU）。IRTU与外部接收器遥测单元（ERTU）通信，后者将信号中继到控制端（笔记本电脑或平板电脑）。B，带有眼动仪的脑机接口用于控制计算机。眼球跟踪用于移动光标。C，无眼动的脑机接口用于控制计算机。项目扫描器按顺序突出显示项目，BCI用于在项目突出显示时单击项目。 结果显示，经由血管内通路进入感觉运动皮层是一种可以替代开颅手术在硬脑膜内或在硬脑膜上放置BCI电极的方法。首次来自人体SWITCH研究最终的这些安全性和可行性数据表明，从血管记录神经信号是可行的。良好的安全性可促进BCI更广泛、更快速地应用于瘫痪患者。 值得一提的是，2023年1月18日，JAMA（IF：157.335/Q1）又在线发表了相应的新闻报道。文中，作为前述JAMA Neurology文章的同行评审——美国加州大学旧金山分校神经外科教授Phillip Starr博士在接受JAMA采访时解释说，脑机接口的真正含义的在于——“思考或思考运动会使大脑产生信号，而这些信号又可以通过设备实现对外界的控制。”他认为Mitchell团队展开的这项研究首次以一种全新的方式植入了颅内大脑记录电极——通过血管系统，而不是通过传统的颅骨钻孔术或开颅术（在颅骨上开一个更大的口）完成。Starr博士称这种血管内治疗方法为“一项了不起的技术成就”，而且具有“很高的安全性”，但他也表示，与双重抗血小板治疗相关的出血风险可能会令人担忧。
文中提及SWITCH研究中所使用的实验装置——Stentrode，其初始研发资金由美国国防高级研究计划局和美国国防部向澳大利亚墨尔本大学的研究人员提供。Stentrode的研发公司Synchron总部位于纽约布鲁克林，该公司最近还获得了杰夫·贝佐斯和比尔·盖茨的投资。
Stentrode的支架部位装有16个电极，且通过经血管导线连接到IRTU。电极传输线经颈静脉导引后进入上矢状窦——颅内最粗的一根静脉——靠近运动皮质（大脑中自由运动激活的区域）。 IRTU位于锁骨皮下口袋中，而ERTU则被固定在植入IRTU的皮肤表面上。IRTU负责将电信号从大脑皮层无线传输到ERTU，随后ERTU会将大脑信号发送到信号控制单元。信号控制单元又会将大脑信号解码为计算机命令并发送到计算机上。最后，计算机可以显示信号并执行患者所想的行动。 IRTU隐藏在锁骨皮肤下，只会露出一个火柴盒大小的指示器，内含（接收发送）单元和经血管导线。当需要将IRTU与笔记本电脑等设备接口时，就将ERTU固定到IRTU所在的皮肤表面上，同时将信号控制单元与笔记本电脑连接。试验表明，只要被植入者学会了通过思考输出特定的想法后，计算机就可以执行他们的想法了。 对于Stentrode的使用效果，Starr博士认为：“我们想从皮质电极上得到的最重要信息是，当展开运动或思考运动时，β活动都会减少。”他说，这项研究清楚地证明了这一点，但他也指出，研究中的控制程度“并没有那么复杂”。 Starr博士表示目前还无法肯定更小的侵入性是这款血管内装置真正的优势所在。他指出，虽然与开颅术相比，血管内装置植入术的手术风险可能更低，但在血管内植入BCI仍然是十分具有侵入性的做法。他认为：“这意味着在颅内大静脉中引入一些装置，一旦出现静脉闭塞，就会引起非常严重的并发症。” Starr博士认为血管内植入的潜力在于它能够到达标准颅骨钻孔术难以到达的大脑部位——比如小脑。他表示：“这可能是唯一一种可以将电极输送到大脑深层结构的方法，而传统技术确实无法接触到这些结构”。血管内植入也有望应用于反馈-控制刺激，而反馈-控制刺激目前正在帕金森病和精神障碍等疾病中得到研究。
文中还包括另一位未参与该研究的专家采访记录，来自斯坦福大学生物工程和神经外科的副教授、医学博士Paul Nuyujukian表示：“初步证据显示Stentrode是安全的，在脑机接口领域，这样的结果让我们感到非常鼓舞。” Nuyujukian博士表示未来还需要需将血管内BCI和侵入性较小的大脑活动测量方法（如非植入式表面脑电图）进行比较，以了解两者的性能优势。 Nuyujukian博士指出，虽然血管内BCI测量的信号类似于硬膜外脑皮层电图——单个信号是数十万个神经元电活动的总和——但它却无法测量单个神经元。此前的研究表明，这种水平的测量可以增加BCI的性能，比如BCI可以在计算机屏幕上快速导航光标，但他也承认：“目前还没有获批可以长期测量单个神经元的医疗设备。” Nuyujukian博士正在研究下一代BCIs，包括可用于卒中或癫痫患者的BCI。虽然他相信使用BCI治疗脑部疾病拥有着“巨大的机遇”，但他也告诫称，我们可能需要等待数年的时间才能看到这类技术获得政府批准并成为外科医生常规使用的标准救治方法。 + + + + + + + + + + + 文章来源 Mitchell P, Lee SCM, Yoo PE, Morokoff A, Sharma RP, Williams DL, MacIsaac C, Howard ME, Irving L, Vrljic I, Williams C, Bush S, Balabanski AH, Drummond KJ, Desmond P, Weber D, Denison T, Mathers S, O'Brien TJ, Mocco J, Grayden DB, Liebeskind DS, Opie NL, Oxley TJ, Campbell BCV. Assessment of Safety of a Fully Implanted Endovascular Brain-Computer Interface for Severe Paralysis in 4 Patients: The Stentrode With Thought-Controlled Digital Switch (SWITCH) Study. JAMA Neurol. 2023 Jan 9:e224847. doi: 10.1001/jamaneurol.2022.4847. Epub ahead of print. PMID: 36622685; PMCID: PMC9857731. Abbasi J, Suran M. From Thought to Text: How an Endovascular Brain-Computer Interface Could Help Patients With Severe Paralysis Communicate. JAMA. 2023 Feb 7;329(5):360-362. doi: 10.1001/jama.2022.24343. PMID: 36652620. 二、作者自述 通讯作者&共同第一作者、澳大利亚皇家墨尔本医院神经介入主任Peter Mitchell教授一直致力于脑部和脊柱疾病的微创治疗，他指出：“我们非常谨慎地展开了首项人体研究，研究的重点在于安全性。这些患者对手术的耐受性都很好，通常可以在术后48小时内出院。同时，随着血管内植入BCI所需的导管室变得日益普及，BCI可以更快速地应用于对瘫痪患者的治疗。” Mitchell教授表示，血液稀释的方案可能会改变。“在项目启动时，我们很担心志愿组的患者会出现并发症，所以我们使用了血液稀释药物疗法，采取了非常保守的治疗。我认为可能不需要像现在这样频繁地使用抗血小板或抗凝药物。” 目前，有更多关于Stentrode的试验正在进行中。研究议程中的下一项研究——COMMAND研究由美国国立卫生研究院资助，计划招募6名四肢严重瘫痪的美国患者。Mitchell教授说，在COMMAND研究中，我们将对同一设备进行测试，但会做出一些微小的改动，让导线变得更加灵活。相关的随访研究SWITCH II也在进行之中，该研究计划入组10名澳大利亚瘫痪患者。 联合首席调查员Campbell教授也表示：“对于希望获得一定独立性的瘫痪患者而言，这项技术无疑带来了巨大的希望。Stentrode让瘫痪患者在某种意义上恢复了运动，他们可以通过开关与数字世界交流和互动。” Synchron首席执行官兼创始人Tom Oxley表示：“SWITCH研究早期在少数试验者中证明了商用BCI的安全性。解码器虽然简单但十分有效，患者无需努力训练就能执行开关。我们认为，运动神经假体应该具备安全性和易操作性。受运动思想控制的数字开关可以转化为瘫痪患者有意义的运动能力恢复，让他们可以开灯或者给亲人发短信，完成这些我们眼中理所应当的事情。”
另一位共同第一作者、澳大利亚伯利恒加略山医疗中心神经科医生Sarah C. M. Lee指出，运动神经元病（MND）患者常常会因为无法独立使用邮件、短信和社交软件等电子交流工具而感到沮丧。她在邮件中写道：“疾病让这些患者的世界变得越来越小，迫使他们呆在家里，呆在房间中、轮椅或床上，这些模式成为了他们与外界联系的生命线。” 在4名植入BCI的患者中，所有患者的BCI在随访期间都保持着稳定的信号强度。每个受试者都成功地通过自己的BCI控制一台计算机并完成一系列的数字操作，包括发邮件或短信、使用网银或网购等等。Lee补充说，其中3名受试者仅在一次训练后就可以执行这些动作。在二期训练中，这些患者可以在照料者的帮助下在家中使用这一系统，无需研究团队的帮助。 这些患者还可以使用社交软件尤其是Facebook和WhatsApp和家人朋友联系。Lee说：“患者的反馈显示，只要能成功联网，他们就可以独立使用自己的电脑，在没有他人在身边的情况下享受一些'高效的独处时光’。” 受试者可以通过眼球跟踪软件和来自大脑的电脉冲与个人电脑进行交互。Lee解释道：“眼球跟踪技术虽然很好，但仍然有延迟，它需要患者高度集中。使用这项新技术，患者可以通过该设备连续写好几个小时的电子邮件而不会感到疲倦。单靠眼球跟踪技术是很难做到这一点的。” 一位受试者还学会了在没有眼球跟踪的情况下使用该设备。当所想的项目在屏幕上突出显示时，患者可以在脑海中“点击”这些项目。作者在研究中写道：“试验结束时，最后一名受试者学会了单独使用BCI系统打字、进行简单对话和发短信。” Lee认为血管内治疗的另一大优势是恢复时间。患者完成4小时左右的BCI植入术后，可以在2-3天内出院。她说：“对于MND患者而言，不用待在医院的每一天都值得珍惜。” 在研究结束后，两名参与者死于与设备无关的肌萎缩侧索硬化症并发症。Mitchell教授表示：“受疾病的影响，这两名患者的预期寿命非常有限。其他两名受试者在研究结束后继续使用血管内BCI并接受了技术支持。Lee还表示其中一名患者“目前正在通过Stentrode对他收藏的各类音乐进行分类。”
Lee希望在未来，该设备可以在不使用眼球跟踪的情况下实现全部的功能，并增加更多的“开关”以执行更多的任务：“对轮椅和病床的控制只能通过患者的思想来完成吗？Stentrode系统是否可以让患者通过思考单个字母来拼写单词从而实现交流呢？我们最终希望将Stentrode系统与机器人和外骨骼相结合，每当我想到这一点，但又想到目前只有4名患者完成了植入，这让我回到了现实，我们还有很长的路要走。” 三、刘建民教授的权威解读 个人电脑已彻底改变了世界和我们生活的方式，坐在电脑前敲击键盘就可以执行每天的日常工作。许多瘫痪患者虽然行动受限，但依然存在活跃的皮层活动，如果有设备能将他们的运动信号顺利输出来掌控电脑，那他们与外界的沟通也将毫无障碍，这也正是脑机接口设计的初衷。据统计，至2025年，高收入国家人群中将有接近5千万脑机接口的应用量。但是，如何将脑机接口安全植入体内同时保证其高效工作，是决定该设备能否顺利推广的重要影响因素。近期，SWITCH研究结果的发布为血管内介入方式植入Stentrode脑机接口设备提供了前期临床依据，也让我们对脑机接口的未来充满信心。 该研究是一项单中心、前瞻性、首次将Stentrode设备应用于人体内的研究，目的是评估血管内植入脑机接口设备后实现控制电脑的安全性及可行性。研究对象均为双侧上肢严重瘫痪的患者，研究随访12个月。主要安全终点为设备相关严重不良事件导致死亡或永久性的残疾加重，次要终点事件是设备所植入的血管闭塞及器械移位，探索性终点包括12个月持续性的信号稳定、指令的形成及电子设备的成功使用。 从研究结果我们可以发现，4位纳入分析的研究对象在完成随访12个月内无严重不良反应，没有血管闭塞或设备移位，所有信号带宽稳定，每一位患者均能够通过脑机接口成功控制电脑。患者可以顺利的进行发信息、邮件、管理个人经济、线上购物并及时输出对护理的需求。该研究具有划时代的意义，不单证实了通过血管内介入这种微创的方法可以安全的植入脑机接口，同时也证明了脑机接口设备可以在血管内顺利接受神经元信号。 虽然该研究的结果振奋人心，但我们还是需要注意该研究存在的局限性。从静脉窦内植入支架的经验数据来看，有接近2%的患者存在血栓及并发症风险，本研究未监测到血栓事件，可能与研究对象数量少以及严格双抗方案有关（术前2周至术后3个月双抗，之后改阿司匹林维持1年）。此外，仅有单侧静脉引流的患者还没有相关植入经验，而如何使设备更精确的定位于所预设的接近运动皮层的静脉区域也需要在后续研究中进一步完善。 随着SWITCH研究的发布，神经介入领域已进入全新的功能神经介入时代，神经介入医生也不再只局限于挽救生命治疗血管病。相信未来会有越来越多的高科技设备可以通过神经介入的方式进行植入，从而改变我们的生活。Stentrode只是个开始，未来已来。 专家介绍  刘建民 教授 海军军医大学第一附属医院
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