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多达三分之一的抑郁症患者对传统的治疗方式没有反应。对于那些患者来说，笼罩在他们生活中的黑雾似乎永远不会散去。但一种新疗法最近在互联网上掀起了波澜，也是50年来抗抑郁药的第一个重大突破。这是一种什么药？上市以来患者效果反馈如何呢？ Christ从小就经历过一阵阵的焦虑和惊恐发作，这些感觉在成年后愈演愈烈，最终使她陷入了深深的抑郁状态，以至于成年后的大部分时间都在服用抗抑郁药。 Christ认为药物帮助她保持在“一个水平点“，慢慢地恢复了机能，并感受到真正的自我回归。 实际上，包括Christ在内，调查发现，超过五分之四的人认为抑郁源于大脑化学物质的不平衡，特别是血清素（5-羟色胺）水平低。“五朵金花”旨在提高血清素水平，也成为目前最为广泛使用的抗抑郁药。 然而，一直以来，血清素理论都受到广泛质疑，从未得到证实。2022年7月发表在Nature子刊的一项回顾性研究更是 “将最后的钉子钉在血清素理论的棺材上”。  很显然，“五朵金花”可以为某些抑郁症患者提供适度的好处，但通常对一部分人有效，而对超过三分之一的抑郁症患者的帮助有限。正因如此，抑郁症这一复杂多变的疾病引发了更多新疗法研究。 2019年，一种名为Esketamine（商品名：Spravato）成为数十年来首个获得美国FDA批准的抗抑郁新药。Esketamine被誉为50年以来首个新机制抗抑郁药，被认为是“一个游戏规则的改变者”，现在已成为未从抗抑郁药中获益的患者越来越受欢迎的选择。 Esketamine是一种什么药？作用机制究竟有何不同？上市以来患者效果反馈如何呢？ 01 — Esketamine的前生今世 Esketamine中文名称为艾司氯胺酮，源自于氯胺酮。 氯胺酮是一种麻醉剂，因其惊人的抗抑郁作用而引起轰动，曾被视为一些难治性抑郁症患者的灵丹妙药。 最近的一项研究发现，大多数难治性抑郁症患者能够从氯胺酮治疗中受益，其中约有三分之一的患者的抑郁症状出现了“快速且明显改善”，特别是那些“有童年创伤史的严重抑郁症患者”更可能对氯胺酮产生快速而强烈的反应，“在给药后数小时内就会起效”。 尽管治疗抑郁症效果如此优异，氯胺酮并不被临床广泛认可，因为其作为Special K而臭名昭著。氯胺酮采用注射方式给药，可以产生改变思维的效果，带来视觉和听觉扭曲，具有强烈成瘾性，长期给药会导致大脑结构发生变化。 Esketamine是氯胺酮衍生物，采用鼻腔喷雾方式给药，被认为不会改变思维效果。 02 — Esketamine治疗抑郁是何新机制？ “五朵金花”通过抑制血清素的再摄取来发挥抗抑郁作用。但研究表明，血清素仅占大脑神经递质不到20%，其余80%为GABA和谷氨酸等神经递质。这些神经递质与大脑情绪活动密切相关。  强烈的压力会改变大脑中谷氨酸信号，进而对神经元产生影响。抑郁症患者大脑中谷氨酸能系统存在着异常，Esketamine作为N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，正是针对谷氨酸能系统发挥抗抑郁作用。 相比氯胺酮，Esketamine能够更紧密地结合NMDA谷氨酸受体，使其效力提高2-5倍。这意味着治疗抑郁者所需Esketamine剂量低于氯胺酮。 03 — Esketamine抗抑郁效果如何？ 在一项临床研究中，70%的难治性抑郁症患者在口服抗抑郁药和鼻腔内喷雾Esketamine后，抑郁病情显著改善；而在未接受药物治疗的安慰剂组，这一比例刚超过一半。 Esketamine给药后能在24小时内显著改善抑郁症状，并且在长期维持试验中延长了抑郁症状复发时间。  美国FDA在2019年批准Esketamine用于两种常规抗抑郁药无效的难治性抑郁症治疗。 04 — Esketamine安全吗？ 氯胺酮通过静脉注射给药，与之相比，Esketamine采用鼻腔喷雾形式，给药形式更为友好，且治疗所需剂量低。维持治疗期间可以每1-2周给药一次。 然而，作为Special K衍生物，Esketamine可能会出现头晕、血压升高、镇静等副作用，也可能带来脱离现实或解离感觉。作为一种新药，Esketamine长期使用是否会对大脑产生毒性作用也不得而知。在临床试验中，使用者出现的解离通常发生在治疗当天，持续时间是短暂的。 此外，Esketamine的滥用可能性似乎类似于氯胺酮。尽管Esketamine治疗停止后未观察到戒断症状，但长期使用Esketamine可能会出现焦虑、烦躁不安、定向障碍、失眠、幻觉以及漂浮感、超然感和“发呆”感等多种症状。  Esketamine不应该被当作抑郁症的一线治疗选择。在既往的临床试验中，Esketamine被证明仅在与其它口服抗抑郁药物联合使用时才有效。 05 — 写在最后 传统抗抑郁药研发缓慢，而氯胺酮以及裸盖菇素等致幻剂在精神病学界引起了越来越多的关注，但如何在临床疗效和迷幻解离之间平衡仍是首要考虑的问题。 Esketamine鼻腔喷雾剂可能会给标准治疗没有效果的难治性抑郁症患者带来快速且显著的好处。但作为一种新药，Esketamine是否带来广泛的脱离现实或解离感觉以及滥用问题值得警惕。 Esketamine不应该作为一线治疗选择。难治性抑郁症患者使用Esketamine时，更应该与行为认知疗法结合，防止药物依赖，降低抑郁症复发。 参考文献 |
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