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专家论坛|王晓忠:基于“调和肝脾”论述肝纤维化与肠道菌群的关系

 临床肝胆病杂志 2023-03-13 发布于吉林









肝纤维化是不同病因引起的慢性肝损伤,其特征是细胞外基质沉积、瘢痕形成及肝脏结构和功能改变,甚至出现肝硬化、肝细胞癌(HCC)。肝纤维化是全球肝病发病和死亡的主要原因[1],因此改善肝纤维化以防止慢性肝病进展至关重要。目前在肝纤维化发病机制和临床方面的相关研究已取得了稳步进展,但尚未获得有效抗纤维化药物。肝移植仍然是终末期肝病唯一有效的治疗手段。

肠道菌群对于维持正常人体功能发挥了重要作用,其生态失调可引起肝病[2],且与疾病进展有关。肝纤维化常伴有肠道菌群失调,且肠道菌群失调会加重肝纤维化[3]。肝失疏泄,脾失健运是肝纤维化的重要中医病机。在中医“调和肝脾”理论的指导下,以调控肠道菌群为切入点,深入探讨调和肝脾对肝纤维化的防治作用,有助于为中西医结合防治肝纤维化提供新的视角。







1中医“肝脾”理论与肝纤维化



肝纤维化属于中医“胁痛”“黄疸”“臌胀”等范畴。《临证指南医案》言:“肝病治胃,人之所病,为七情、饮食所伤者最多,七情不节伤于肝,饮食失调伤于脾胃,故临证中肝与脾胃之病独多”。《金匮要略》载:“见肝之病,知肝传脾,当先实脾”。本病多因外感六淫、饮食不节、情志所伤等,导致肝失疏泄、脾失健运,土雍木郁或土虚木乘。

《素问》曰:“脾、胃、大肠、小肠……仓廪之本……通于土气”。《灵枢》云:“大肠小肠皆属于胃”。中医“脾胃”的功能与现代医学消化系统功能相似,包括大小肠的功能。《太平圣惠方》言:“脾胃者,水谷之精,化为气血,气血充盛,营卫流通,润养身形,荣于肌肉也”,肠道菌群是人体胃肠道功能的重要组成部分,隶属于肠肝轴。其参与食物消化、吸收、排泄等,与“中焦如沤”的作用相一致。《医学入门》曰:“肝与大肠相通,脾与小肠相通”;肝主疏泄,协调二便,大肠“传导之官”,依赖肝之疏泄,故肝失疏泄,影响肠道菌群,中医“肝与大肠相通”与现代“肠肝轴”学说相符合。

由此可见,肝主疏泄与脾主运化在维持肠道微生态平衡中发挥重要作用。基于肠肝轴理论,通过调和肝脾能有效治疗肝纤维化,这与肠道菌群方面密切相关,从而为调和肝脾法治疗肝纤维化奠定现代理论基础。







2肠道菌群与肝纤维化



2.1   肠道菌群的生理功能

肠道菌群是肠肝轴的一部分,释放出大量的代谢物。饮食、生活习惯、环境因素、感染等原因都会引起肠道菌群失调[4]。例如,提高支链氨基酸和植物蛋白的摄入量[5],增加膳食纤维摄入量[6],通过抗生素、益生元或益生菌等[7],调节肠道菌群,改善肠道菌群失调,诱导其“再生”,进而延缓肝病的进展。反之,大量饮酒[8]、高脂肪饮食[9]、牙周炎[10]等会引起肠道微生物易位增加,菌群失调,加重肝病进展。肠道菌群介导参与机体新陈代谢,如营养和能量代谢、维持肠道黏膜屏障结构的完整性、免疫调节和防止微生物病原体[11]。肠道菌群失调在肝纤维化的进展中起着关键作用。肝纤维化患者伴随肠道菌群失调,肠道菌群失调扰乱肠道生态系统,导致有益细菌丧失或潜在致病菌增加,长期改变又会加重肝脏炎症和纤维化[12]

2.2   肠肝轴与肝纤维化

肠肝轴是指肝脏和肠道之间的解剖和功能关系,通过胆道、门静脉和体循环,使肠道生产物直接运输到肝脏,肝脏又反馈到肠道,二者相互影响。肠道内有超过100万亿微生物,通过肠肝轴易位到血液中,诱导肝脏炎症、纤维化,增加肝硬化的风险,甚至发生HCC[13]。肝病会受到肠道细菌及其代谢物等各种肠道因素的强烈影响。而肠道生态失调和肠道屏障功能障碍都通过肠肝轴的异常调节导致慢性肝病[14]。肠肝轴在肝脏稳态中发挥关键作用,而肠肝轴断裂主要包括肠道微生物群改变和肠道屏障损伤[15]。肠道微生物的失衡会引起细菌易位及其产物增加,出现炎症级联反应,导致肝损伤甚至肝纤维化。肝纤维化期间的病理生理学变化,如免疫反应、炎症反应,影响肠道稳态[5]。肠肝轴学说促进了肝纤维化诊断、预后和治疗方式的发展。

2.3   通过肠道菌群调控肝纤维化

肝纤维化是一个动态、可逆的过程,为抗肝纤维化机制研究和临床治疗提供了新路径。在各种慢性肝病中,肠道细菌过度生长和生态失调是中心事件[16]。肠道微生物群谱随着纤维化的进展而变化。肠道微生物群是预测肝纤维化的一种潜在生物标志物,具有很高的诊断价值[17]。通过调节肠道微生物群来纠正生态失调可能会改变疾病的进程,故肠道菌群在预防和治疗肝纤维化方面起着重要作用。越来越多的研究表明,肠道微生物群移植能够缓解生态失调所诱发的肝纤维化[18]。益生菌[19]恢复肠道微生物群,延缓肝损伤和纤维化。实验证明,中药单体靶向调节肠道菌群,如姜黄提取物姜黄酚[20],丹参、灵芝等提取物熊果酸[21],连翘提取物连翘苷A[22]、连翘脂素[23],均能调节肠道菌群和代谢物,维持肠道微生态稳态,抑制肝脏炎症,保护肝细胞,改善肝纤维化。







3中医“肝脾”与肠道菌群



3.1   肝主疏泄,调畅情志与肠道菌群

肝与大肠相通,肝主疏泄,助大肠传导,肝主藏血,供大肠营养,金木交合,相互影响。肠道菌群是居住在肠道中的各种微生物,故肝主疏泄与肠道菌群关系密切。《素问》:“肝者,将军之官,谋虑出焉”“百病生于气也”,说明肝失疏泄,气机受阻,情志异常,临床表现为郁证、脏躁、厥证、癫狂等精神神经系统疾病。神经精神疾病主要通过下丘脑-垂体-肾上腺轴或神经元产生信号,释放经典神经递质来调节肠道微生物群组成[24]。一项系统评价[25]分析了患有重度抑郁症、双相情感障碍、精神病等成年人群中的肠道微生物,发现抗炎细菌的消耗和促炎细菌的富集。

通过肠道微生物相关的干预措施,用于治疗多种神经系统疾病[26]。研究[27]表明,益生菌可改善焦虑、认知、神经活动、压力和信号传导。膳食菊粉[28]调节肠道微生物群,改善行为异常,减少神经炎症和神经元损伤。临床上联合疏肝解郁方药[29]治疗精神分裂,提高患者认知功能和依从性,减少不良反应。《医贯》云:“予以一方治其木郁,而诸郁皆因而愈。一方日何?逍遥散是也”。逍遥散是疏肝解郁的代表方,通过调控脑肠肽在中枢与外周分布及肠道菌群异常,改善慢性应激状态下的大脑与胃肠功能[30]

3.2   脾主运化,化生精微与肠道菌群

《素问》载:“脾者土也,治中央,……土者,生万物而法天地”。土生万物,“中央土以灌四傍”,脾主运化水谷精微,“脾为后天之本,气血化生之源”,避免“人绝水谷则死”。《灵枢》亦言:“小肠手太阳之脉,起于小指之端,……,脾足太阴之脉,起于大指之端,……,其支者:复从胃,别上膈,注心中”。小肠经与脾经交会互通,共同参与肠道正常运行。肠道是人体消化的主要器官,含有各种消化酶,可将营养物质分解成可被吸收和利用的形式,维持机体新陈代谢的稳态。肠道菌群寄居在小肠、大肠内,是宿主的代谢器官,观察其变化反映中医脾的功能状态,即肠道菌群是中医脾“象”的一个表现。但“脾胃受伤,则水反为湿,谷反为滞,精华之气不能输化,乃致合污下降而泻痢作矣”(《景岳全书》),脾失健运,则腹痛肠鸣、腹泻等,这与肠道菌群失调后出现的症状相类似。故肠道菌群是中医脾胃实现功能的生物学基础。《灵枢》又云:“脾脏虚则四肢不用,五脏不安”,《脾胃论》载:“百病皆由脾胃衰而生也”。脾虚证患者因肠道菌群的结构改变、肠道功能紊乱,肠道中的常居菌大量排出,加重肠道菌群失调[31]。因此“脾虚”与肠道菌群失调相关。通过纠正“脾虚”,可以调节肠道菌群失调。研究发现,调胃和中的中药成分,如米糠酚[32]、小麦胚球蛋白[33];健脾益气的中药提取物,如人参提取物[34];健脾利湿的代表方,如二陈汤[35],上述均能增加肠道菌群多样性,调节肠道菌群结构,对肠道菌群失衡具有扶植效应。







4调和肝脾干预肠道菌群实现抗肝纤维化



《血证论》曰:“木之性主于疏泄,食气入胃,全赖肝木之气以疏泄之而水谷乃化,设肝之清阳不升,则不能疏泄水谷,渗泄中满之症在所难免”。肝得脾运化之功,疏泄方能正常;脾得肝疏泄之力,运化方能得健。《程杏轩医案辑录》载:“木虽生于水,然江河湖海无土之处,则无木生,是故树木之枝叶萎悴,必由土气之衰,一培其土,……木欣欣向荣矣”。无土则木不生,脾虚失运,肝体乏源,影响肝之生理功能,且脾虚又易受肝之所乘,进一步加重肝脾不调,病理上则易出现肝病及脾、脾病伤肝、肝脾同病。

肝主疏泄与脾主运化,在维持肠道微生态平衡中发挥重要作用。肠道微生态失衡可能是肝失疏泄、脾失健运的微观表现,是肝脾同病的病理基础。临床上多表现为肝郁脾虚证:胁肋胀满疼痛,胸闷善太息,纳呆食少,神疲乏力,大便不实或溏泻。肝纤维化常伴有肠道菌群失调,且肠道菌群失调会加重肝纤维化,恢复肠道屏障功能可减少肝脏炎症和纤维化。中医药从“肝脾”角度论治,在一定程度上调节肠道菌群,改善肝纤维化相关症状与指标,以达到治疗肝纤维化的目的。从调治肠道菌群出发治疗肝纤维化是中医“调和肝脾”理论的深刻体现。研究表明,肝爽颗粒疏肝健脾;茵栀黄口服液[36]清热利湿,疏肝利胆;加味茵陈五苓散[37]清肝胆湿热,健脾利湿;灯盏生脉胶囊[38]健脾益气,柔肝养阴。上述方药围绕“调和肝脾”,具有疏肝健脾之功。研究发现,它们能恢复肠道菌群正常结构,改善肠道菌群失调,调整肠肝轴的生态失调,减少氧化应激和炎症,发挥抗纤维化作用。基于恢复肠道菌群,是“调和肝脾”抗肝纤维化的重要作用机制之一。立足“调和肝脾”,调整肠道菌群紊乱,是治疗肝纤维化的关键。








5结语



调和肝脾是中医“和法”应用于临床具体化的表现,源于《黄帝内经》《伤寒论》。“治中焦如衡,非平不安”,肝脾同居中焦,调和肝脾,疏肝健脾,气机调达,气血调和,其病乃愈。肝脾失和是以肝失疏泄、脾失健运为核心病机,影响中焦气机,气机不畅而五脏均受影响,人失安和。需通过“调和肝脾”,方能恢复“安和”状态。

中医学与现代医学虽然是不同的医学体系,但是两者都从不同的角度诠释胃肠道对于肝病的重要性,胃肠道的肠道菌群与肝纤维化密切相关。肠肝轴主要通过调节肠道菌群,将胃肠道功能与肝纤维化紧密相连。肠道菌群是肝脾失调导致肝纤维化发生的一个重要媒介。同时,肠道菌群生态平衡是中医学“调和肝脾”的一个重要途径。换言之,在肠道菌群与肝纤维化找到了中西医结合的契合点——通过用“调和肝脾”法治疗,从而为中医药治疗肝纤维化提供参考和依据。研究“调和肝脾”调节肠道菌群平衡防治肝纤维化的潜在可能,将成为肝纤维化的新靶点,为临床从“肝脾同调”防治肝纤维化提供科学依据。综上所述,“调和肝脾”从根本上调整肠道菌群,抑制肝纤维化,无论从西医还是中医的角度,都具有高度的科学性,是探索中西医结合抗纤维化的重大突破。






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http://www./cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2023.02.005







引证本文 Citation

刘云霄, 窦婧, 王晓忠. 基于“调和肝脾”论述肝纤维化与肠道菌群的关系[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(2): 278-283. 







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