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▎药明康德内容团队编辑 HPV疫苗可以有效预防绝大多数与HPV（人类乳头瘤病毒）感染相关的癌症，比如头颈癌、肛门癌、阴茎癌和宫颈癌，但它只对提前注射疫苗的人有效果，而上述癌症的既有患者在依赖现有疗法的同时，恐怕只能寄希望于治疗性疫苗的研发。最近，发表在《科学》杂志子刊Science Translational Medicine上的一项研究结果似乎预示着这种治疗性的疫苗有望成为现实。  巴西圣保罗大学（University of São Paulo）和宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的研究人员研制了三种mRNA疫苗并在小鼠身上进行了测试，这些疫苗旨在增强免疫系统，使其攻击由HPV感染所产生的癌细胞。实验表明，三种mRNA疫苗中的任何一种都能够清除小鼠的肿瘤，在实验结束前，绝大多数小鼠保持着无癌症的状态。 这不是科学家们第一次尝试研发对抗HPV相关癌症的疫苗。在2021年，BioNTech公司和赛诺菲（Sanofi）便合作开发了一种mRNA疫苗，显著缩小肿瘤并且延长了小鼠的生存期。BioNTech公司目前正在进行2期临床试验，以测试旗下治疗性mRNA疫苗BNT113与帕博利珠单抗联合治疗HPV16阳性的头颈部鳞状细胞癌的效果。BNT113是一款编码HPV16致癌蛋白E6和E7的治疗性mRNA疫苗，通过激发机体针对HPV16蛋白的免疫反应来发挥抗癌效果。 在这篇文章中，研究人员测试的三种疫苗都使用了可编码产生gDE7蛋白组分的mRNA分子。gDE7蛋白是一种融合蛋白，由两种不同的蛋白质融合产生，其第一种组分蛋白是gD，它来自疱疹病毒，可以增强机体对第二种蛋白组分——HPV病毒E7蛋白的免疫反应。当HPV感染宿主后，病毒的E7和E6的蛋白可以破坏关键抑癌基因的功能，帮助病毒将正常细胞转化为癌细胞。对于疫苗的靶点选择，研究人员指出，由于E6/E7蛋白是HPV相关癌症所必需的，所以它们是非常好的靶点，这也意味着这类癌症的癌细胞应该更难对靶向E6或E7的mRNA疫苗产生耐药性。 研究人员选择了脂质纳米颗粒（LNP）作为mRNA疫苗递送的载体。当这些脂质颗粒将mRNA传递给细胞，并在细胞内表达产生gDE7蛋白后，细胞会将这些蛋白切碎成抗原，并将其呈递给免疫系统，以产生响应的抗体和白细胞。至此，这些免疫细胞的效应分子和效应细胞将开始追捕并摧毁体内含有这些抗原的癌细胞。 在这篇研究中，研究人员测试的三种mRNA疫苗在技术上略有不同。其中一种通过修饰碱基对的方式来增加疫苗产生的蛋白量，另一种使用了一种叫做自扩增RNA（self-amplifying RNA）的技术来提高蛋白产量，第三种疫苗则不对mRNA进行任何二次修饰。研究人员想通过比较三种不同的RNA修饰策略，测试在编码相同抗原的情况下，基于不同修饰策略的mRNA疫苗在体内实验中的表现。 科学家们首先将HPV相关肿瘤移植到小鼠体内，然后，这些小鼠分别接种三种mRNA疫苗中的任意一种。三个月后，一些老鼠被移植了另一个肿瘤。 实验结束时，研究人员发现，所有接种了修饰碱基对的mRNA疫苗或经过自扩增RNA技术修饰的疫苗的小鼠都存活到了研究结束，80%接种了未经修饰的mRNA疫苗的小鼠存活了下来，接受DNA或蛋白疫苗的小鼠都没有在第二次肿瘤植入中存活下来。 此外，研究人员还发现，mRNA疫苗能够诱导高水平的T细胞，这些T细胞能够识别HPV的E7蛋白并摧毁携带该蛋白的癌细胞。研究人员指出，这些T细胞仍可能造成实验中再次植入肿瘤的小鼠的癌症消退，这表明mRNA疫苗能够产生针对癌症的免疫记忆。 该团队表示，他们的下一步计划是将这些疫苗推进至人体试验阶段。人类和小鼠的体内环境存在很大的区别，因此任何技术或疗法最终都需要在人类身上进行概念验证，这是判断它们是否能在临床上推进的关键依据。研究人员对于这一计划持谨慎且乐观态度，他们认为这些mRNA疫苗在本研究中展示出的免疫原性和治疗效果数据足以支持它们的临床研究。
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