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Treatment Strategy for Rifampin-Susceptible Tuberculosis icholas I. Paton, M.D., Christopher Cousins, M.B., Ch.B., Celina Suresh, B.Sc., Erlina Burhan, M.D., Ka Lip Chew, F.R.C.P.A., Victoria B. Dalay, M.D., Qingshu Lu, Ph.D., Tutik Kusmiati, M.D., Vincent M. Balanag, M.D., 摘要 背景 结核病通常采用基于利福平的6个月治疗方案。初始治疗时间较短的治疗策略能否获得相似结局尚不清楚。 方法 在这项适应性、开放标签、非劣效性试验中，我们将利福平敏感的肺结核患者随机分组，一组接受标准治疗（接受利福平和异烟肼治疗24周，前8周加用吡嗪酰胺和乙胺丁醇），另一组接受8周方案的初始治疗，临床疾病持续者延长治疗时间，治疗后进行监测，复发者再次治疗。有4个不同初始方案的策略组；我们在完成患者纳入的两个策略组中评估了非劣效性，这两个策略组的初始治疗方案均为大剂量利福平-利奈唑胺和贝达喹啉-利奈唑胺（每种方案均使用异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇）。主要结局是第96周时死亡、治疗仍在进行或活动性疾病构成的复合结局。非劣效性界值为12个百分点。 结果 在674例参与者构成的意向性治疗人群中，4例（0.6%）撤销了同意或失访。标准治疗组181例参与者中的7例（3.9%）、初始利福平-利奈唑胺方案策略组184例参与者中的21例（11.4%）（经校正的差异，7.4个百分点；97.5%置信区间[CI]，1.7~13.2；不符合非劣效）和初始贝达喹啉-利奈唑胺方案策略组189例参与者中的11例（5.8%）（经校正的差异，0.8个百分点；97.5% CI，-3.4~5.1；符合非劣效）发生了主要结局事件。标准治疗组、利福平-利奈唑胺策略组和贝达喹啉-利奈唑胺策略组的平均总治疗持续时间分别为180天、106天和85天。三组中的3级或4级不良事件和严重不良事件的发生率相似。 结论 在临床结局方面，8周贝达喹啉-利奈唑胺方案初始治疗策略不劣于结核标准治疗。此策略的总治疗持续时间较短，无明显的安全性问题。（由新加坡国家医学研究委员会[Singapore National Medical Research Council]等资助；TRUNCATE-TB在ClinicalTrials.gov注册号为NCT03474198。） 40多年来，药物敏感性肺结核的全球标准治疗方案一直是基于利福平的6个月方案。在临床试验中，这一疗法治愈了95%以上的结核病患者，但在国家治疗项目中效果欠佳，在国家治疗项目中，一些人难以长期坚持治疗，而且有限的资源难以支持人们的依从性。标准治疗的结局不佳是导致目前全球结核病目标仍未实现和产生耐药性的原因。探索新的治疗方法至关重要。 在临床试验中， 3个月和4个月治疗方案可治愈至少85%的参与者，如果这些治疗方案含有氟喹诺酮类药物或利福喷丁，治愈比例可能更高。在治疗涂片阴性结核病的2个月方案中，也观察到类似的治愈概率。因此，为预防少数人复发而采用的6个月治疗方案可能导致大多数人过度治疗。这一方法可能不符合结核病患者的愿望，也不符合国家治疗项目的有效运作，从而影响结局。 我们假设，采用包括初始治疗8周、临床疾病持续者延长治疗、治疗后随访以及少数复发患者及时再治疗在内的策略，可能会获得不劣于标准治疗的长期疗效，并且对于结核病患者和国家治疗项目而言，总治疗时间缩短，并具有其他次要优势。 方法 试验设计和监管 为了评估结核病的治疗策略，我们开展了使用新型药物组合增强对药物敏感性结核病疗效的2个月方案（Two-Month Regimens Using Novel Combinations to Augment Treatment Effectiveness for Drug-Sensitive Tuberculosis，TRUNCATE-TB）试验，这是一项无缝（seamless）的2~3期、前瞻性、多中心、国际性、适应性、多组、多阶段、随机、开放标签、非劣效性试验，随访期为96周。由于这是一项策略比较试验，因此设计和分析方法与方案比较试验不同。本试验由新加坡国立大学（National University of Singapore）的研究者设计并协调。赛诺菲捐赠了利福喷丁，辉瑞捐赠了利奈唑胺，杨森资助了全基因组测序；这些公司未参与本试验的设计或实施。一个独立试验指导委员会提供了监管。一个独立数据和安全监察委员会评估了安全性和期中疗效数据。国家和当地伦理委员会和监管机构批准了本试验。所有参与者都提供了书面知情同意。作者保证数据的准确性和完整性，并保证试验对方案的忠实度（试验方案与本文全文可在NEJM.org获取）。 试验人群 如果患者年龄为18~65岁，有结核症状或者胸部影像学检查有结核证据，并且核酸扩增试验（Xpert MTB/RIF试验，Cepheid）为对利福平不耐药的结核阳性，则患者符合本试验的纳入条件。痰涂片3级+、胸片空洞超过4 cm或人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检测阳性的患者最初不符合纳入标准；这些排除标准随后被删除。纳入标准的完整列表和调整的详细信息见补充附录S1部分，补充附录可在NEJM.org获取。 随机化和治疗策略 参与者被随机分配接受标准治疗或以下策略：8周方案的初始治疗、临床疾病持续者延长治疗、治疗后监测以及复发后再治疗。有4个不同初始方案的策略组；参与者按相同比例被随机分配至标准治疗组或四个策略组之一。随机分组由研究中心工作人员利用在线系统进行，并根据研究中心和复发风险进行分层（S2部分）。 标准治疗包括24周的标准剂量利福平和异烟肼，前8周联用吡嗪酰胺和乙胺丁醇。在4个策略组中，初始治疗包括以下8周方案：大剂量利福平和利奈唑胺、大剂量利福平和氯法齐明、利福喷丁和利奈唑胺、贝达喹啉和利奈唑胺，每种方案均与异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇联用。在初始利福喷丁-利奈唑胺治疗方案的策略组中，乙胺丁醇被左氧氟沙星取代（S3部分）。方案选择的基本原理见研究方案。大剂量利福平最初为35 mg/kg体重，从2019年11月1日开始减至20 mg/kg体重。如果参与者在第8周时临床疾病持续（症状和痰涂片阳性）或漏服药物，则5种药物方案的治疗可延长至第12周。如果参与者在第12周时临床疾病仍持续或在较早时间点出现不良事件，则可将五药方案转为标准治疗，并完成24周疗程。 每日对治疗进行监督，标准治疗组至少持续至4药治疗阶段完成，或者4个策略组持续至5药治疗方案完成。我们针对参与者进行个体化监督。 监测包括评估症状和痰涂片检查。我们还向临床医师提供了痰培养结果，并对疑似复发病例进一步检查。符合预设复发标准（S4部分）的参与者接受了至少24周的标准治疗，标准治疗根据参与者的耐药情况进行调整。 根据提前终止规则，本试验设计预期两个策略组将停止纳入患者。然而，在期中分析时，数据和安全监察委员会不建议任何试验组停止纳入患者。试验指导委员会停止了两个策略组（利福平-氯法齐明策略组和利福喷丁-利奈唑胺策略组）的患者纳入工作，以确保在对其余两个策略组的非劣效性进行正式评估时，可以满足样本量要求。这些组的选择是实用的，对结局数据采用盲化处理；该决定是基于药物负担、监管建议和进口许可证限制（S5部分）。 评估和结局 门诊访视安排为前24周内每1~4周1次，之后每12周1次，直至第96周；从第30周开始，每月在门诊访视之间穿插进行电话访视（S6部分）。每次访视时，我们使用标准检查表评估结核病症状，根据标准对不良事件进行分级，并根据治疗记录和参与者访谈评估治疗依从性。在筛选时、第8周和第96周、治疗结束时以及怀疑复发时拍摄胸片。第96周时，使用英国医学研究委员会（Medical Research Council，MRC）呼吸困难量表和肺量计法评估呼吸功能障碍，呼吸功能障碍的定义MRC为3级或3级以上（量表评级范围为1~5级，分级较高表示活动相关呼吸困难的程度较严重），肺量计法的定义为第1秒用力呼气量（FEV1）<预计值的50%（S7部分）。 每次就诊时和怀疑复发时均采集痰液进行涂片检查和液体培养（分枝杆菌生长指示管[Mycobacteria Growth Indicator Tube]系统，Becton Dickinson）。涂片按照各研究中心常规使用的方法进行检查，并根据世界卫生组织指南进行分级。对于基线时的标准药物和复发时与既往暴露相关的药物，我们通过表型敏感性检测判断耐药性（S8部分）。我们对基线和复发时获得的分离株进行了全基因组测序。最后，我们在第48周和96周时通过问卷评估了治疗方案的可接受性（S9部分）。 主要结局是由第96周前死亡或者第96周时结核病仍在治疗或活动性结核病构成的复合结局。我们根据预设流程评估了主要结局（S10部分）。由于复发的检测和再治疗是本试验评估的治疗策略的组成部分，因此如果在第96周时已完成再治疗并且参与者无活动性疾病，则不将这些结局视为主要结局事件。次要结局包括以参与者为中心的结局、安全性结局和以治疗项目为中心的结局。次要结局的主要指标包括总治疗时间、3级或4级不良事件和获得性耐药。试验实施的详细信息见试验方案，试验方案包括统计学分析计划。 统计学分析 我们估计，每个试验组完成纳入（即试验组在达到样本量要求之前不停止纳入）180例参与者的样本量将为本试验提供85%的统计学功效，证明在第96周时的复合结局（由死亡、持续治疗或活动性疾病构成）风险方面，治疗策略不劣于标准治疗。这一估计是基于12个百分点的非劣效性界值、0.0125的单侧显著性水平（对多重性进行校正，假设两个策略组的参与者均被完全纳入）以及分析人群排除了10%的参与者。我们假设各试验组有10%的参与者发生主要结局事件（S11部分）。 所有分析均在意向性治疗人群中进行，该人群仅排除被错误随机分组、并且在试验药物给药前退出的患者。我们仅在完成纳入的两个策略组中进行了正式的假设检验。如果在策略组和标准治疗组之间，在发生主要结局事件的参与者百分比方面，差异的双侧97.5%置信区间上限小于12个百分点，则可以证明治疗策略的非劣效性（S11部分）。差异使用二项分布的广义线性模型估算，并根据国家和复发风险进行校正。 本试验在根据基线特征定义的多个亚组中进行了主要结局分析。我们在可评估人群（排除结局不可评估的参与者）和符合方案人群（排除前56天内未完成方案规定的初始治疗或治疗不足的参与者，除非治疗不足的原因是死亡）中进行了预设的敏感性分析。未对用于报告次要结局的置信区间宽度进行多重性校正，置信区间不能代替假设检验。关于主要和次要结局报告以及缺失数据处理方法的详细信息见S12和S13部分以及统计学分析计划。所有分析使用SAS软件9.4版（SAS Institute）进行。 结果 参与者 从2018年3月21日至2020年1月20日，共计1,179例参与者在印度尼西亚、菲律宾、泰国、乌干达和印度的18个研究中心接受了筛选，675例参与者被纳入试验。1例患者被错误随机分组，并立即被撤回。在被纳入意向治疗人群的674例参与者中，4例（0.6%）撤销了同意或失访（图1）。所有5个试验组的参与者基线特征相似（表1），各试验组可广泛代表结核病人群（表S1）。所有生存并接受随访的660例参与者均在第96周接受评估；其中643例（97.4%）接受了当面评估，17例（2.6%）接受了电话评估。 在标准治疗组中，98.3%的参与者完成了24周疗程，3.3%接受了再次治疗（表S2和S3）。在四个策略组中，总共91.5%的参与者（范围，73.8~94.7）完成了最初的8周疗程并停止了治疗（初始治疗的平均合格时间，58天），总共6.5%转为标准治疗（主要是因为不良事件）并完成了24周疗程，总共17.0%（范围，12.7~22.8）接受了再次治疗。
在标准治疗组中，两例参与者因死亡而接受治疗不到154天；这些参与者未从符合方案分析中排除。 表1. 意向性治疗人群参与者的基线特征。* *除1例因被错误随机分组并立即退出的参与者之外，意向性治疗人群包括所有被随机分组的参与者。由于舍入，百分比总计可能不是100。 † 利福平-氯法齐明策略组和利福喷丁-利奈唑胺策略组在达到完整样本量前停止纳入。在乌干达和印度的研究中心开放之前，这两个策略组已停止纳入患者。 ‡ 体质指数为体重（kg）除以身高（m）的平方。 § 2例参与者痰涂片未获得。涂片分级依据世界卫生组织（WHO）指南。表中显示的是在筛查和基线之间进行的所有涂片检查的最高级别。 ¶ 34例参与者未获得循环阈值结果。将Xpert MTB/RIF检测（Cepheid）的循环阈值结果转换为细菌负荷估计值基于已发表的共识阈值。 ‖ 表中显示了第一个可用的阳性培养的表型敏感试验结果。没有参与者对利福平表型耐药。 ** 低风险的定义为涂片阴性并且胸片上没有>4 cm的空洞；中风险的定义为涂片阳性为2+或更低级别，胸片上无>4 cm的空洞；高风险的定义为涂片3+级阳性、胸片上有>4 cm的空洞，或同时存在这两种情况。复发风险分类基于所有涂片检查的最高级别，以及在筛查和基线之间任何胸片上的最大空洞测量值。2例参与者在这些研究访视中试图咳出痰，但未能咳出痰，因此在复发风险分类中被视为涂片阴性；这些参与者的胸片上均无空洞。 主要疗效结局 在意向性治疗分析中，标准治疗组181例参与者中的7例（3.9%）发生了主要结局事件，而初始利福平-利奈唑胺方案组184例参与者中的21例（11.4%）发生了主要结局事件（经校正的差异，7.4个百分点；97.5%置信区间[CI]，1.7~13.2；不符合非劣效性标准），初始贝达喹啉-利奈唑胺方案组189例参与者中的11例（5.8%）（经校正后的差异，0.8个百分点；97.5% CI，-3.4~5.1；符合非劣效性标准）（表2）。在可评估人群和符合方案人群中进行的敏感性分析获得了类似结果。各预设亚组的结果也一致，包括根据复发风险定义的亚组（图2A和2B）。在未完成纳入的两个策略组中，发生主要结局事件的估计参与者百分比（在意向治疗分析中，分别为10.3%和4.8%）与完成纳入的两个策略组中观察到的百分比相似。主要疗效结局的结果见表S4至S9。 表2. 主要疗效结局。* * 表中显示了标准治疗组和两个完成纳入策略组的结果；纳入不完全的两个策略组的结果见表S4至S9。 † 差异使用二项分布的广义线性模型估算，并根据试验组、国家和复发风险进行校正。未校正结果和贝叶斯分析结果见表S7。97.5%置信区间进行了多重性校正。表中显示的差异为百分点。 ‡ 在第96周时，对3组中所有完成纳入且生存并接受随访的541例参与者进行评估。其中527例（97.4%）接受了当面评估，14例（2.6%）接受了电话评估。在当面接受评估的参与者中，522例（99.1%）接受了胸片检查，505例（95.8%）咳出了至少一份可评估的痰样本，或者无症状且无法咳出痰（填补为阴性），20例（3.8%）咳出了无法评估的痰样本。§ 我们根据预设流程评估了主要结局（S10部分）。 ¶ 所有8例参与者在第96周时均有明确的活动性疾病，并且至少两次痰培养结果呈阳性。对于每例参与者，我们对第96周和基线时获得的配对分离株进行了全基因组测序，第96周菌株与基线菌株相关；这一发现与复发相符。第96周时无推定或可能的活动性疾病病例。 ‖ 全基因组测序表明，第96周时单次培养阳性菌株与基线菌株相关。 ** 死亡原因为宫颈癌。 †† 可评估人群包括意向性治疗人群中的所有参与者，但结局被归类为不可评估的参与者除外。 ‡‡ 符合方案人群包括意向治疗人群中的所有参与者，但在最初56天内未完成方案规定的初始治疗或治疗不足的参与者除外，除非治疗不足的原因是死亡。
图中根据预先设定的亚组，显示了与标准治疗组相比，在初始利福平-利奈唑胺方案组（图A）和初始贝达喹啉-利奈唑胺方案组（图B）中，发生主要结局事件的参与者百分比。差异使用广义线性模型估算，并根据国家进行校正。未对置信区间宽度进行多重比较校正，因此置信区间不应用于推断疗效。在一项事后亚组分析中，利福平-利奈唑胺策略组和标准治疗组之间，在大剂量利福平减量前纳入的参与者和减量后纳入的参与者中，发生主要结局事件的参与者百分比的估计差异分别为4.6个百分点（95% CI，-2.7~12.0）和10.6个百分点（95% CI，3.2~18.1）。体质指数为体重（kg）除以身高（m）的平方。英国医学研究委员会（MRC）的呼吸困难量表范围为1级至5级，等级越高，活动相关的呼吸困难程度越高。对于复发风险，低风险的定义为涂片阴性并且胸片上没有>4 cm的空洞；中风险的定义为涂片阳性为2+或更低级别，胸片上无>4 cm的空洞；高风险的定义为涂片3+级阳性、胸片上有>4 cm的空洞，或同时存在这两种情况。WHO表示世界卫生组织。 以参与者为中心的次要结局 截至第96周的平均总治疗持续时间如下：标准治疗组为180天，初始利福平-利奈唑胺方案组为106天，初始贝达喹啉-利奈唑胺方案组为85天（表3）。策略组参与者报告与该策略相关的困难和焦虑水平较低，并报告该策略对其接受治疗的动机产生了积极影响；大多数策略组参与者（71.6%和78.3%）表示会向其他人推荐该策略。对于其他以参与者为中心的结局，完成纳入的两个策略组的结果与标准治疗组的结果相似。在未完成纳入的两个策略组中，以参与者为中心的结局的结果与其他两个策略组的结果相似。以参与者为中心的结局结果见表S10和图S1。 表3. 次要结局。* * 加减值为均值±SD。表中显示了标准治疗组和两个完成纳入策略组的结果；纳入未完成的两个策略组的结果见表S11。次要结局缺失数据的处理方法见S13部分。FEV1表示第1秒用力呼气量，MRC表示英国医学研究委员会，NA表示未评估。 † 对于总治疗时间、可接受性评分、治疗依从性和传播风险，表中给出了平均差异。对于生活质量评分，我们利用经过校正的线性固定效应模型估算了差异。对于健康状况评分和体重，我们利用重复测量的线性混合模型估算了差异。对于不良事件，表中给出了百分比差异（百分点）。对于MRC呼吸困难量表结局，我们使用二项分布的正态近似逻辑斯蒂回归模型估计了差异。对于FEV1结局，我们使用二项分布的广义线性模型估算了差异。 ‡ 对于每例参与者，从基线到第96周接受的所有疗程，总治疗持续时间定义为从每个疗程的第一天至最后一天的总天数。总合格治疗时间定义为从基线至第96周的合格天数总数。符合条件的天数定义为参与者接受了当时开出的方案中所有药物至少50%剂量的天数。详细信息见试验方案，试验方案包括统计学分析计划。 § 可接受性评分来自研究的专门问卷（S9部分和表S10）。评分范围为0~10，评分较高表示困难较大，焦虑较严重，动机较大。21例参与者（3.8%）的可接受性评分不可用。 ¶ 生活质量评分来自医学结局研究HIV健康调查（Medical Outcomes Study HIV Health Survey）。总分范围为0~100，评分较高表示生活质量较好。44例参与者（7.9%）的生活质量评分不可用。 ‖ 健康状况评分为欧洲生活质量5维（European Quality of Life-5 Dimensions）指数评分。指数得分范围为0（最差）至1（最好）。34例参与者（6.1%）的健康状况评分不可用。 ** 40例参与者（7.2%）的体重不可用。 †† 在标准治疗组中，死亡原因包括宫颈癌、心脏停搏和可能的脑血管意外（各1例参与者）；利福平-利奈唑胺策略组的死亡原因包括药物性肝损伤、2019冠状病毒病和肝硬化（各1例参与者）和未知原因（2例参与者）；贝达喹啉-利奈唑胺策略组的死亡原因为结核病。 ‡‡ MRC呼吸困难量表范围为1级至5级，等级越高，活动相关的呼吸困难程度越高。40例参与者（7.2%）的MRC呼吸困难量表等级不可用。FEV1用肺量计法测定，并表示为相同年龄、性别、身高和人种的预测值的百分比（S7部分）。第8周时105例参与者（19.0%）和第96周时79例参与者（14.2%）的FEV1测定值不可用；对缺失值进行了填补。 §§ 前56天内的依从性基于从基线到第56日的合格天数。前56天内停药是指在前56天内开始并持续至少连续56天的所有药物完全停止使用。 ¶¶ 贝达喹啉-利奈唑胺策略组的两例参与者证实对贝达喹啉（和氯法齐明）的获得性表型耐药，并在第36周和第52周复发；在全基因组测序中检测到的mmpR5基因均有198缺失。表S16列出了利福平-利奈唑胺策略组患者中发生的3例未经证实的耐药病例。所有疾病复发者均进行表型敏感性测试；在93%的病例中检测了至少一种分离株对既往暴露过的所有药物的敏感性，仅在1%的病例中检测了对标准药物的敏感性，在5%的病例中检测了对至少利福平、异烟肼和乙胺丁醇的敏感性。 ‖‖ 传播风险期定义为在确诊复发期间第一次获得1+级或更高级别涂片与开始再治疗或试验随访结束之间的时间。新的暴露家庭接触者定义为在传播风险期间居住在家中但参与者进入试验时不在家中的人。 安全性结局 在标准治疗组和完成纳入的两个策略组之间，3级或4级不良事件、严重不良事件和死亡的发生率无显著差异（表3）。在三组中，呼吸功能障碍的发生率和截至第96周FEV1的变化也相似。在最初采用利福平-利奈唑胺方案的策略组中，在大剂量利福平减量前纳入的参与者和利福平减量后纳入的参与者中，3级或4级不良事件的发生率相似。几乎所有的复发在严重程度上都被分为1级或2级；标准治疗组1例参与者、利福平-利奈唑胺策略组5例参与者和贝达喹啉-利奈唑胺策略组1例参与者发生了与复发或再治疗发作有关的3级或4级不良事件。在未完成纳入的两个策略组中，安全性结局的结果与其他两个策略组的结果相似。安全性结局结果见表S11至S15。 以项目为中心的次要结局 在前56天内，各试验组参与者服用处方药物的平均天数百分比至少为95%（表3）。很少有参与者在前56天开始停止治疗，并持续至少56天；在各试验组中，这种停止治疗的发生频率相似。两例参与者（均属于初始贝达喹啉-利奈唑胺方案策略组）被证实获得性耐药。其中一例参与者在基线时对异烟肼耐药，在前4周内缺失14天（包括连续12天）的所有药物治疗，并在第52周复发。另一例在第8周完成治疗，没有遗漏服药，并在第36周复发。对贝达喹啉和氯法齐明均有表型和基因型耐药。采用标准治疗（对第一例参与者加用左氧氟沙星）的再治疗获得了成功。表S16列出了未经证实的吡嗪酰胺和异烟肼获得性耐药病例。在两个策略组中，复发相关传播的估计风险较低，平均传播风险期为3天，在96周的随访中，每位参与者的潜在暴露少于0.1个额外的新家庭接触者。在未完全纳入的两个策略组中，以项目为中心的结局的结果与其他两个策略组的结果相似。以项目为中心的结局结果见表S11。 讨论 TRUNCATE-TB试验的结果表明，在第96周的复合临床结局风险方面，包含贝达喹啉和利奈唑胺的8周初始治疗方案策略不劣于标准治疗。与标准治疗相比，该策略的疗效在根据基线特征定义的多个亚组中是一致的，包括一些病情严重和高复发风险的亚组。 与标准治疗相比，该治疗策略与较短的初始治疗持续时间和较短的总治疗持续时间相关。此外，与标准治疗相比，接受该策略治疗的参与者报告了较高水平的坚持8周初始疗程的动机。总治疗时间减少13周可以使目前因采购、分发和监督额外数月治疗而消耗的项目资源（财力和人力）重新部署，以在较短的时间内加强对依从性的支持。这种支持可能与个人动机增强相协同，以更好地维持依从性，从而防止标准治疗从临床试验转化到项目时出现的有效性下降。 治疗后随访是该策略的一个重要组成部分，与完成标准治疗后立即出院的通常做法相比，治疗后随访对结核病患者和治疗计划来说是额外的负担。然而，只有少数参与者停止了随访或者报告了长期随访的困难；大多数患者表示，他们会向其他人推荐该策略，这表明总体经验良好，而且实用的监测方法可能对治疗计划是可行的。未来的成本效益分析正在进行中，以探讨治疗后监测和相关再治疗的额外成本是否被缩短治疗时间所节省的成本所抵消。 我们发现3级或4级不良事件、严重不良事件或呼吸功能障碍（之前在复发性结核病中观察到）的发生率总体上未显著增加，这支持我们的假设，即治疗后随访和早期发现复发可减轻过度复发造成的危害。总体上，虽然试验样本量很小，但没有证据表明这种策略会促进耐药性；耐药发生率较低与之前4个月利福霉素治疗方案的试验结果一致，其中不到1%的参与者出现利福霉素耐药。一个特别的理论问题是贝达喹啉和氯法齐明的半衰期长（几个月）可能导致在短疗程后残留的活菌暴露于单药治疗，并产生频繁的耐药性。然而，只有两例参与者（1.1%）获得贝达喹啉（和氯法齐明）耐药；这一耐药发生率低于在6个月方案中使用贝达喹啉出现的2%耐药发生率。其中一例参与者在治疗过程早期连续遗漏了多个治疗剂量，无论方案如何，这都是一种风险。该策略所增加的结核病传播风险似乎也很小，可通过治疗后的随访以及早期发现和治疗复发来减轻。 这种治疗策略可以通过使用替代药物方案或监测方法来改进。任何具有可接受的副作用并能够适度抑制复发的初始方案都可能是合适的。在正式评估非劣效性的两个策略组中，只有被分配接受贝达喹啉-利奈唑胺初始治疗的组在第96周达到了非劣效性标准。贝达喹啉可能非常适合2个月的初始疗程，因为其较长的半衰期可延长治疗结束后的疗效，且耐药风险低。我们使用贝达喹啉与四种药物联合，以最大限度地提高疗效并降低耐药风险。我们使用的利奈唑胺的剂量和持续时间与耐药结核病患者的安全相关用药剂量和持续时间相似，并且超过95%的接受利奈唑胺的参与者完成了疗程。评估本试验所用的所有方案的安全性和有效性的分析正在进行中，包括常规的2期和3期结局和药代动力学-药效学模型。 对于监测，我们使用了定期的症状评估和痰涂片检查来决定是否延长治疗，并确定哪些参与者应该进一步检查以判断有无复发，这是一种实用的方法，对治疗计划来说是可行的。我们还出于研究目的向临床医师提供了培养结果。未来的分析可能会评估培养结果对临床治疗的影响程度，以及其他生物标志物是否可以简化、改善或加速决策。一种即时的、不依赖痰液的疾病活动性生物标志物（如血液RNA分子标签）可以很好地配合这种策略。 本试验的主要优点是实用性设计，使用了与结核病患者和治疗计划相关的结局指标，并纳入了高负担国家（主要在亚洲）的不同治疗诊所。开放标签设计是一个局限性，但对于不同持续时间的方案，它是最可行的选项。采用标准化评估（使用预设流程评估主要结局）以及可忽略不计的试验消耗，减少了潜在偏倚。本试验未纳入HIV阳性参与者（尽管在试验后期允许纳入此类参与者），有必要对该人群进行进一步评估。 本试验的结果提示，考虑采用下述结核病治疗策略可能是有价值的：采用可治愈大多数结核病患者所需的最短时间内进行初始治疗，对临床疾病持续者延长治疗，并在治疗后监测以发现少数需要再治疗的患者复发。这种治疗策略为开发新的、短期、有效的药物治疗方案和生物标志物治疗监测提供了框架，以最大限度地提高成本效益和结局获益。在考虑大规模应用之前，开展研究以完善策略并评估各种治疗计划和不同人群的结局至关重要。 作者信息 icholas I. Paton, M.D., Christopher Cousins, M.B., Ch.B., Celina Suresh, B.Sc., Erlina Burhan, M.D., Ka Lip Chew, F.R.C.P.A., Victoria B. Dalay, M.D., Qingshu Lu, Ph.D., Tutik Kusmiati, M.D., Vincent M. Balanag, M.D., Shu Ling Lee, B.Sc., Rovina Ruslami, Ph.D., Yogesh Pokharkar, M.Sc., Irawaty Djaharuddin, M.D., Jani J.R. Sugiri, M.D., Rholine S. Veto, M.D., Christine Sekaggya-Wiltshire, Ph.D., Anchalee Avihingsanon, M.D., Rohit Sarin, M.D., Padmasayee Papineni, F.R.C.P., Andrew J. Nunn, M.Sc., and Angela M. Crook, Ph.D. for the TRUNCATE-TB Trial Team* From the Infectious Diseases Translational Research Programme and Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore (N.I.P., C.C., C.S., P.P.), National University Hospital (K.L.C.), and Singapore Clinical Research Institute (Q.L., S.L.L., Y.P.) — all in Singapore; the Faculty of Medicine, Universitas Indonesia, and Persahabatan General Hospital, Jakarta (E.B.), Dr. Soetomo Hospital, Surabaya (T.K.), Universitas Padjadjaran, Bandung (R.R.), Dr. Wahidin Sudirohusodo Hospital, Makassar (I.D.), and Saiful Anwar Hospital, Malang (J.J.R.S.) — all in Indonesia; De La Salle Medical and Health Sciences Institute, Cavite (V.B.D.), the Lung Centre of the Philippines, Quezon City (V.M.B.), and the Tropical Disease Foundation, Makati (R.S.V.) — all in the Philippines; the Infectious Diseases Institute, Makerere University, Kampala, Uganda (C.S.-W.); HIV-NAT, Thai Red Cross AIDS Research Center and Center of Excellence in Tuberculosis, Faculty of Medicine, Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand (A.A.); the National Institute of TB and Respiratory Diseases, New Delhi, India (R.S.); and the London School of Hygiene and Tropical Medicine (N.I.P.) and the Medical Research Council Clinical Trials Unit at University College London (N.I.P., A.J.N., A.M.C.) — both in London. Prof. Paton can be contacted at nick_paton@nus.edu.sg or at Yong Loo Lin School of Medicine, NUHS Tower Block Level 10, 1E Kent Ridge Rd., Singapore 119228. *A complete list of members of the TRUNCATE-TB Trial Team is provided in the Supplementary Appendix, available at NEJM.org. 参考文献 1. Global tuberculosis report 2021. Geneva: World Health Organization, October 14, 2021 (https://www./publications/i/item/9789240037021). 2. WHO consolidated guidelines on tuberculosis: module 4: treatment: drug-susceptible tuberculosis treatment. Geneva: World Health Organization, May 24, 2022 (https://www./publications/i/item/9789240048126). 3. Chaves Torres NM, Quijano Rodríguez JJ, Porras Andrade PS, Arriaga MB, Netto EM. Factors predictive of the success of tuberculosis treatment: a systematic review with meta-analysis. PLoS One 2019;14(12):e0226507-e0226507. 4. Chakaya J, Khan M, Ntoumi F, et al. 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