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摘要
乳腺癌仍然是女性癌症相关死亡的主要原因，反映出疾病的异质性、转移和治疗抗性的深刻影响。在过去的十年中，基因组和转录组数据以前所未有的规模进行整合，并揭示了不同的癌症亚型、关键分子驱动因子、克隆演化轨迹和预后标志。此外，高分辨率单细胞和空间技术的多维整合凸显了整个乳腺癌生态系统的重要性和不同细胞“邻域”的存在。在临床上，大量新的靶向治疗方法已经出现，现在正在迅速地纳入常规护理中。然而，对治疗的抵抗仍然是该领域的一个关键挑战。 背景 乳腺癌是一个全球性的问题：它是女性最常见的癌症，在2020年报告了约230万新病例和超过68.5万人死亡。虽然在过去的二十年中，生存率显著提高，但这种疾病的发病率在全世界仍在上升。生存率的改善主要归因于乳腺X线检查和辅助治疗；然而，对于晚期疾病的高效系统治疗现在正在产生重要影响。遗传和非遗传因素的组合影响乳腺癌的发病率。后者包括年龄、生殖风险因素（如早期月经和晚期绝经）、外源性女性激素、生活方式因素（如绝经后肥胖和饮酒）、辐射暴露、高乳腺X线密度和组织学病变（如非典型性增生），尽管其中一些因素也可能有遗传易感性的基础。 乳腺癌包括多种生物学实体，其病理学、基因组改变、基因表达和肿瘤微环境的异质性共同影响临床行为和治疗反应。然而，目前用于指导治疗决策的经典病理学参数、肿瘤大小和分级、淋巴结受累和标志物表达是不完美的，特别是在晚期癌症的情况下，它们最终会产生耐药性。因此，迫切需要更好地预测治疗反应并改善优化治疗的选择。在过去的十年中，乳腺癌的内在分子亚型和预测标志物已被进一步改进，而基因组学革命则使得对大量乳腺肿瘤进行序列分析的速度和分辨率前所未有地提高。深度基因组分析也提供了关于疾病进展和转移过程中肿瘤内异质性和克隆进化的实质性见解。此外，越来越清楚的是，在剖析乳腺癌的生物学和改善治疗策略时，必须考虑整个肿瘤生态系统。在本综述中，我们关注人类疾病，并突出了最近在解析乳腺肿瘤异质性、基因驱动因子以及整个肿瘤细胞复杂性方面的发展，其中许多是通过新颖的多模式平台推动的。最后，我们总结了正在被纳入乳腺癌治疗的主要因素。 WHO经典乳腺癌分类 人类乳腺癌根据组织病理学分类、临床特征和先进的分子分析构建了一个多维框架。在诊断时，肿瘤按照组织学被广泛分类为原位癌或浸润性癌，这取决于恶性细胞从乳腺小叶或导管向周围基质扩散的程度。最常见的前癌变乳腺癌是导管内癌（DCIS），其中只有10% - 30% 的病例会进展为浸润性癌，但进展到浸润性或转移性疾病的预测生物标志物不是最佳的。浸润性癌是一组异质性疾病，根据细胞形态学进一步细分：这些最常见的是侵袭性导管癌（IDC），占60% - 75%的病例，其次是侵袭性小叶癌（ILC），占肿瘤的10% - 15%。 IDC和ILC是不同的疾病，它们在病理学、基因组学特征、转移性器官、治疗反应方面存在差异。 IDC可以分为众多亚型，其中“无特殊类型”的IDC最常见。 ILC以明显的不黏附表型为特征，小的肿瘤细胞以单行生长方式渗入周围基质。除了ILC，其余罕见的特殊组织学亚型占乳腺癌的0.1% - 7%（图1）。一种罕见的临床变异，称为炎性乳腺癌，其特征为皮肤淋巴液体参与，与高转移倾向和较差的生存率有关。在预后评估中，基于分化程度（生长模式和核多形性）和增殖活性（有丝分裂指数）的3级分级系统（Bloom-Richardson）进一步细分浸润性癌。 
图1. 乳腺结构和乳腺癌的组织病理分类 除了形态学分类外，乳腺肿瘤还根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER2/ERBB2）的表达分为三大临床组：ER+、HER2+和三阴性乳腺癌（TNBC）（图1）。ER+癌约占所有乳腺癌的70％，其中ER+被定义为R1％ ER阳性的肿瘤细胞（虽然R10％表达被认为具有更大的临床意义），而HER2+肿瘤可进一步细分为HER2+ER+（约70％）和HER2+ER-（约30％）亚组。 HER2状态通过免疫组织化学报告并通过染色体原位杂交技术（CISH和FISH）进一步评估基因扩增情况。 HER2+肿瘤（定义为> 10％细胞中的环绕性3+染色或HER2 / ERBB2扩增）约占乳腺癌的15％，表现出广泛的生物异质性。越来越多的关注被放在HER2低表达的乳腺癌上，在这种癌症中，免疫组织化学可检测到低（1+）到中等（2+）的HER2表达，但ERBB2扩增不存在。 TNBC（约占乳腺癌的15％）缺乏ER、PR和HER2的表达，并包括通常具有EGFR和细胞角蛋白CK5和CK14表达的不同亚型。这些肿瘤通常具有侵袭性临床进程，年龄较小，诊断时级别较高，并具有不良预后。 TNBC易于早期复发和转移，尤其是对肺和脑的转移，占乳腺癌死亡率的比例不成比例地高。总的来说，虽然这些临床病理变量不是决定性的生物学参数，但它们在考虑预后、治疗选择和临床试验设计方面继续发挥着重要作用。乳腺癌内在分子亚型 RNA基础的分子分析技术的出现深刻影响了我们对乳腺癌异质性的理解，影响了患者分层和治疗选择的过程，这种影响已经持续了20年。通过微阵列表达分析的研究，出现了五种主要的内在分子亚型:分别是卵泡细胞A型、卵泡细胞B型、HER2强化型、基底样型和克劳丹低型，每种亚型都表现出独特的生物学、预后和临床特征（图2）。卵泡细胞A型肿瘤通常是低分级的ER+PR+肿瘤；表达强烈的卵泡细胞基因标记，包括ESR1、GATA3、XBP1和FOXA1；与所有其他乳腺癌亚型相比，在治疗后显示更有利的无复发生存和总体生存。卵泡细胞B型肿瘤是ER+，但表现出较低的卵泡细胞基因表达（例如PGR）和更高的增殖基因表达。 HER2强化型肿瘤占乳腺癌病例的15%–20%，在染色体17q12上有HER2/ERBB2扩增和卵泡细胞基因标记的中间表达水平。虽然HER2强化型肿瘤与免疫组化或FISH确定的HER2阳性肿瘤大多重叠，但并非所有临床基础的HER2+肿瘤都属于HER2强化型分子亚型。相反，HER2强化型分子特征可以与HER2+肿瘤对齐。虽然大多数（70%）的HER2+ER+肿瘤属于HER2强化型，但在基底样型和卵泡细胞B亚型中也存在小的亚组，这可能反映出不同的“起源细胞”。基底样型肿瘤占患者的15%，高度增殖，并表现出基底细胞角蛋白和EGFR的增强表达以及卵泡细胞A标记的低表达。此外，它们的染色体不稳定性高，与生殖细胞BRCA1突变有强烈关联。基底样肿瘤代表约15%的患者，具有高增殖性和基底细胞角蛋白和表皮生长因子受体的增强表达，而且低表达表皮细胞发育相关基因luminal A的标志。此外，它们具有高度染色体不稳定性并与遗传性BRCA1突变密切相关。有趣的是，这些肿瘤分子上比乳腺癌的luminal亚型更接近高级别浆液性卵巢癌（HG-SOC）。尽管大多数基底样肿瘤是三阴性（80%），但术语并不是严格可互换的。有趣的是，尽管三阴性乳腺癌患者易于早期复发，但一些基底样疾病患者（约40%）表现出对化疗的敏感性和高度的病理完全缓解率（pCR）。最少见的亚型是claudin-low肿瘤，通常是三阴性肿瘤，表现出增殖标记、粘附蛋白和luminal分化基因的低表达。claudin-low基因型也显示出富含间充质特征和免疫细胞浸润，在转化型和髓质癌中占很高比例，而且对化疗的敏感性较差。最近，通过对癌症基因组图谱（TCGA）乳腺癌数据集进行精细组织学和分子分析的整合，发现了12个共识亚组，为罕见的组织学类型确定了独特的分子标记。
图2.基于分子表征的乳腺癌内在分子亚型 单细胞转录组分析进一步揭示了不同亚型乳腺癌恶性群体间的异质性。对未接受治疗的乳腺肿瘤的研究揭示了所有主要亚型中存在着显著的患者间变异性。尽管存在着广泛的肿瘤内异质性，但是在不同的临床组中，肿瘤往往会显示出两个广泛的细胞循环和非循环聚类。值得注意的是，单个肿瘤内的癌细胞的内在亚型分类表明了肿瘤内存在多种表型，在许多肿瘤中明显存在多个内在亚型。例如，在一些激素受体阳性乳腺癌和HER2过表达乳腺癌中可以检测到小的基底样细胞亚群。这些次要子集对整体肿瘤异质性的贡献尚不清楚，但是单细胞分析有潜力鉴定临床相关的亚群。数据进一步表明，通过批量RNA测序定义的基因签名并不总能准确反映肿瘤表型和相关的生物途径。进一步的肿瘤细胞单细胞研究将有助于更深入地理解早期和晚期疾病之间的细胞状态变化。通过内在分子亚型的划分和完善，开创了一个新时代的分子诊断，帮助精细化治疗选择乳腺癌患者。第一代预后标志包括 Oncotype DX、MammaPrint 和基因组分级指数 (GGI)。Oncotype DX 基因复发得分 (RS) 量化了21个肿瘤和宿主细胞基因的 mRNA 表达，并提供了强有力的预测信息。它在大型试验中被预先验证，能够识别 ER+ 肿瘤的患者，他们可以安全地避免化疗，尽管对于有淋巴结受累的绝经前妇女的价值有限。MammaPrint 测量70个基因的 mRNA 表达，在 MINDACT 试验中被预先验证，其中低的基因组风险评分成功预测了大多数临床标准(包括区域淋巴结受累)高风险患者可以安全地避免化疗的病例。类似于 Oncotype DX，基因组预测在50岁及以上的妇女中更为稳健。Prosigna、Endopredict 和 Breast Cancer Index 等第二代测定法提供不同的效用，但尚未预先验证。Prosigna 结合 PAM50 内在基因集 (一个50个基因签名，用于定义乳腺癌亚型)、肿瘤大小、淋巴结状态和增殖指数来预测复发风险并确定绝经后妇女的肿瘤亚型。它在回顾性临床研究中表现出了前景 ，目前正在 OPTIMA 试验中接受预先验证 (ISRCTN42400492)。需要继续完善分子标志，以更好地实现针对绝经前患者的化疗选择。分子表征为理解乳腺癌的病因提供了重要基础，因为内在亚型与乳腺干细胞层次结构中的正常细胞有着惊人的相似之处（见图2）。这种分子相似性表明，不同的乳腺上皮细胞可以作为不同亚型的恶性转化的起始细胞，额外的异质性可以归因于内在和外在因素，包括突变特征、表观遗传事件和微环境。低分化的claudin-low肿瘤与正常乳腺干细胞富集群体具有非常相似的转录组，而在分化谱系的另一端，类癌A型肿瘤与成熟的上皮细胞最接近。有强有力的证据表明，上皮祖细胞是基底样癌症的前体细胞，包括家族性BRCA1突变的肿瘤。这些研究连同从小鼠乳腺腺体中获得的见解，强调了正常干细胞生物学和癌症生物学是不可分割的。在未来，确定人类乳腺中正常干细胞和祖细胞对卵巢激素的不同敏感性非常重要，因为它们在乳腺癌发生中起着核心作用。乳腺癌致癌信号通路分子遗传学异常是乳腺癌发生的原因之一，许多异常都会导致细胞增殖、生存和分化等关键信号通路的失调，从而识别出一些潜在的生物标志物和治疗靶点。除了常见的突变基因外，低频突变基因也必须被考虑，因为它们可能汇聚于常见的致癌信号通路上。此外，表观遗传调节因子如KMT2C、KAT6A和ARID1A的异常也具有广泛的影响能力。尽管数十年的研究已经绘制出乳腺癌中的遗传变异的大量资料以及它们在信号网络中的潜在功能，但仍需深入了解信号通路的交叉作用、代偿机制和药物耐受性的发展。下面的章节重点介绍乳腺癌中受影响的主要信号通路，特别强调人类研究的结果（见图3）。其他相关的信号通路包括JAK-STAT、E-Cadherin-整合素、NF-kB和NOTCH信号节点，这些数据正在逐步积累。
图3.乳腺癌异常信号通路网络 肿瘤微环境：肿瘤进展中不可或缺的合作伙伴 【Cancer Cell】肿瘤微环境的演变：从癌症发生到转移生长
乳腺癌细胞存在于一个复杂的生态系统中，包括渗透的免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、脂肪细胞和实质细胞。恶性和非恶性细胞之间的动态和多层次的交流在乳腺癌的发生和进展中发挥了基本作用，肿瘤细胞通过重新编程组织内驻留和招募的细胞来支持其生存、生长和扩散，从而塑造其环境。在许多乳腺癌患者中，免疫抗肿瘤效应受到肿瘤微环境免疫抑制的影响，其中免疫检查点受体的表达和抑制性细胞因子的产生抑制了细胞毒性免疫细胞的招募和功能。 scRNA测序和高维成像技术的快速发展为解析乳腺肿瘤微环境铺平了道路。这些研究揭示了免疫和基质区域的深刻异质性，尤其是在更丰富的T细胞、髓样细胞和成纤维细胞群中。
 图4.剖析乳腺癌肿瘤微环境
乳腺癌治疗现状
尽管临床病理特征继续支撑新诊断的乳腺癌工作，但治疗方法越来越多地受到固有亚型的影响（图5）。鉴定亚型的方法正在扩展，包括新的生物标志物（例如Ki67、PD-L1、TIL评分）和基因组分析（例如BRCA1/2基因突变状态、基于RNA的预后分析）由于它们的预后和预测效用。RNA基于检测方法对于更年期后的激素受体阳性肿瘤患者最有帮助，主要目的是鉴定需要化疗的患者。肿瘤测序也被用来鉴定上述通路中的“可操作”突变或HRD的存在，以帮助指导治疗。正如下面所概述的那样，针对“驱动”和协同通路的联合治疗是一个新兴的主题，这种方法现在正在扩展到肿瘤微环境（TME）中的免疫治疗。总体而言，这些干预措施已经改变了所有肿瘤亚型的疾病轨迹。
图5.临床上乳腺癌治疗方案 ER阳性乳腺癌 内分泌治疗一直是ER+乳腺癌的主要治疗方法，使用选择性ER调节剂他莫昔芬或芳香化酶抑制剂（AI）阻止雌激素合成（图6）。由于AI（依西美坦，来曲唑和阿那曲唑）只能用于绝经后的患者，因此卵巢切除手术或抑制卵巢功能越来越多地被纳入内分泌方案中，以用于年轻女性，她们表现出更高的早期和晚期复发风险。他莫昔芬和芳香化酶抑制剂也可用于预防ER+肿瘤。富马酸雌酮（Fulvestrant）具有作为ER抑制剂和选择性ER降解剂（SERD）的双重特性，也被用于晚期/转移性疾病。目前正在大力开发更强效的口服SERDS或蛋白酶靶向的嵌合物（PROTAC）介导的ER降解剂。过去十年中，对于ER+疾病，将联合治疗纳入到转移性治疗中的重要性已经变得明显。雌激素信号和G1/S细胞周期进程中的cyclin D1的协同作用已经导致了许多里程碑式的研究，随后，在内分泌治疗中与CDK4/6抑制剂（如palbociclib、ribociclib或abemaciclib）的结合被视为治疗转移性疾病的黄金标准。进展自由生存（PFS）的显著改善推动了在辅助治疗中进行研究，至今为止，abemaciclib已经为高危疾病患者带来了益处。随着在转移性疾病设置中对CDK4/6抑制剂的抵抗不可避免，越来越多的早期研究正在进行，以应对这一主要挑战。潜在的靶点包括PIK3CA和AKT（见下文），CDK2/4/6（例如PF-06873600），CDK2（例如BLU-222、PF-07104091）和CDK7（例如samuraciclib）。ESR1突变的获取在原发性疾病中很少出现，在长期的芳香化酶抑制剂治疗后在30％至40％的肿瘤中出现，这代表了一个重大的临床挑战。使用SERD可以帮助克服抗药性，最近的数据指出，在ctDNA中监测隐性疾病中存在的ESR1突变，并在疾病进展之前早期转换为fulvestrant可以带来好处。为了对抗与激活PI3K-ATK-mTOR信号通路相关的其他占优势的抗药性机制，联合使用exemestane和everolimus（mTORC1的变构抑制剂）是显示出益处的第一个目标之一。这导致了大量的泛PI3K抑制剂研究，但是取得了令人失望的结果。然而，使用选择性a抑制剂alpelisib靶向PIK3CA激活突变已经取得了良好的疗效，包括在CDK4/6抑制剂治疗后期。然而，一个挑战是'靶向'抑制p110a会影响胰岛素受体信号传导，导致血糖和胰岛素水平升高。目前还有晚期研究正在进行中，探索AKT抑制剂capivasertib和ipatasertib。实际上，第一类抑制剂capivasertib的最新发现表明，该策略将会有效，特别是对于存在AKT通路突变的肿瘤。
图6.乳腺癌临床应用的关键信号通路靶向药 HER2扩增性疾病 针对HER2基因扩增的治疗策略以使用人源化的单克隆抗体曲妥珠单抗为典型，是乳腺癌靶向治疗的代表性例子。曲妥珠单抗作用于HER2的细胞外区域，抑制细胞内的RAS/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR信号通路，同时诱导Fc受体介导的抗体依赖性细胞介导细胞毒作用（ADCC）（见图6）。曲妥珠单抗的引入显著改善了生存率，而此前与三阴性乳腺癌的生存率类似地低。由于曲妥珠单抗/化疗方案以及新型高效的抗HER2抑制剂，早期疾病的生存率现在已超过90％，在晚期疾病治疗中通常可以获得持久的疗效，但治疗抵抗性经常出现。珀妥珠单抗是第二个获得FDA批准的人源化抗HER2药物。它作用于不同的细胞外区域，可以防止与其他ERBB受体（EGFR、HER2和HER4）形成二聚体，从而协同阻止下游信号通路的传导。曲妥珠单抗和珀妥珠单抗（以及新型类似物）的双重HER2阻滞已经迅速成为新的标准治疗方法，在新辅助治疗、辅助治疗和复发性HER2+癌症的一线治疗中证明了更高的疗效。其他HER2抑制剂包括小分子酪氨酸激酶抑制剂，如能拉替尼（不可逆性抑制EGFR、HER2和HER4）和图卡替尼（HER2特异性），后者可以穿过血脑屏障。出现了多种抗HER2治疗抵抗的机制，如CDK4/6激活，可以通过使用曲妥珠单抗和CDK4/6抑制剂的双重抑制来进行治疗。最近，抗HER2抗体药物联合物（ADCs）已成为关注的焦点，其中强效杀伤剂（细胞毒性）通过可切割的合成连接剂与单克隆抗体共价结合。虽然ADC通常会被内化，但可切割的连接剂也可以将细胞毒性释放到相邻的肿瘤细胞中，产生强大的“旁观者效应”。第一款ADC是T-DM1，其中包含杀手细胞毒性药物emtansine，在一部分患者的脑转移中引起了反应。最近，一种新型ADC T-DXd（DS-8201），它将拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan作为其杀伤剂，也被证明非常活跃，包括在T-DM1耐药性疾病中。值得注意的是，在早期的研究中，发现HER2低表达肿瘤的少部分患者对曲妥珠单抗有反应，这表明其疗效可能不仅限于HER2阳性疾病（Paik等，2008年）。这一观察结果得到了证实，T-DXd与标准化疗相比，在接受过多次治疗的患者中显著改善了预后（Modi等，2022年）。大多数患者患有ER+疾病，强调了HER2信号通路在ER+乳腺癌中是耐药的关键驱动因素。这些发现具有巨大的临床意义，可能会改变临床实践算法。解析这些肿瘤在泌乳管亚型中的位置可能有助于未来的治疗算法。由于免疫检查点抑制剂（ICI）在TNBC中的良好活性（见下文），关注点已转向HER2+疾病，鉴于PD-L1表达水平的显著性以及TIL浸润和ADCC对曲妥珠单抗的先天免疫反应的重要性。到目前为止，早期临床试验的结果并不一致。虽然阿特珠单抗（抗PD-L1）未能改善先前接受治疗的HER2+疾病患者对T-DM1的疗效，但发现PD-L1+肿瘤呈现出更好的无进展生存期（Emens等，2020年）。阿特珠单抗和T-DM1正在研究用于PD-L1+HER2+早期疾病（NCT04740918）。这些以及其他研究结果已经引发了许多其他免疫调节方法的研究。近几年来，TNBC的治疗方式发生了巨大的变化。在这个背景下，识别重要的生物标志物包括BRCA基因突变状态、PD-L1免疫检查点表达、TIL含量以及表明HRD的染色体基因组签名（见图6）。这些标志物反映了免疫检查点抑制剂（ICIs）在这种乳腺癌亚型中的日益重要，其中基因组不稳定性增加可能与新抗原和免疫渗透增加有关。在肿瘤微环境中TIL浓度高是新辅助化疗反应的强有力预测因子，并且在TNBC和HER2+患者中与良好的预后强相关。与黑色素瘤和肺癌不同，ICIs单药治疗在乳腺癌中表现出的益处有限。然而，将PD-1或PD-L1 ICIs与各种骨干化疗联合使用具有明显的益处，尽管主要在一线转移性疾病阶段，其中免疫功能不太可能被“耗竭”。在这里，PD-L1表达既具有预测又具有预测响应的作用。
当免疫检查点抑制剂与新辅助化疗联合应用时，治疗原发性癌症患者的疗效显著提高，pCR率和随后的PFS都有所改善。在这种情况下，PD-L1阴性肿瘤的患者也从免疫检查点抑制剂中获益，这对PD-L1在治疗原发性癌症中作为生物标志物的价值提出了疑问。目前尚需确定其他免疫生物标志物（如TIL或IFNg）或T细胞与肿瘤细胞相对位置的空间评分是否有助于预测疗效。发现免疫检查点抑制剂单药治疗有时可以观察到病理学反应的有趣发现，已经引导了研究探索化疗前免疫诱导的方法。 在携带BRCA1/2的生殖细胞或体细胞突变（约15%至20%）的TNBC患者中，PARP抑制剂可以触发合成致死性，阻止单链DNA修复在HRD环境中进行。Olaparib和talazoparib在具有生殖细胞突变的预治疗患者中均非常有效。随后对olaparib在早期（辅助）治疗中的评估显示，对于高风险疾病的患者，疾病无复发生存和总生存率均有显著改善。尽管野生型TNBC似乎不会对单药PARP抑制剂作出反应，但对于表现出“BRCAness”或HRD的肿瘤的更广泛应用是一个备受关注的领域，包括与免疫检查点抑制剂的联合应用。正在探索靶向其他DNA损伤响应蛋白的方法，例如选择性抑制剂ATM、ATR、Aurora激酶A、CHK1/2、RAD51和WEE1，通常与PARP抑制剂联合使用。 随着针对HER2阳性乳腺癌中ADC疗法的显著进展，ADC疗法在TNBC中的应用也取得了重要进展，例如最近开发出的sacituzumab govitecan（SG）。SG是一种人源化IgG1k单克隆抗体，靶向滋养细胞表面抗原2（TROP2），这是80%预后不良的乳腺癌中过表达的糖蛋白。这种ADC通过可水解的连接剂与拓扑异构酶I抑制剂SN-38结合，对重度预处理的TNBC患者产生了惊人的活性，并迅速获得FDA批准。它的实用性正在扩展到ER+疾病，在重度预处理的患者中，对于进展期内分泌/ CDK4/6抑制剂和化疗的HER2低和HER2阴性亚型患者，它可以提高PFS和总生存率。 为TNBC寻找靶向治疗的紧迫需求催生了许多早期的临床试验，针对的通路包括PI3K/AKT/mTOR、EGFR、RAS/MAPK和JAK/STAT。TNBC的LAR亚型（通常呈现乳头分泌细胞瘤的特征）的特点是表达雄激素受体（AR）和下游靶点。与ER+疾病不同，由于缺乏ER活性，AR更可能驱动TNBC的肿瘤生长。这促使研究AR抑制剂，例如比卡鲁胺和恩扎鲁胺，尽管迄今观察到的临床活性有限。在TNBC中，表观遗传学改变很常见，但目前针对表观遗传调节剂的治疗策略结果令人失望。然而，目前有几种抑制剂正在进行早期临床试验，包括BET/-bromodomain抑制剂。最后，旨在靶向TNBC的染色体不稳定性的新策略可能通过使用tocilizumab等药物抑制IL-6-STAT3和下游cGAS-STING信号传导而实现。 总结 过去十年我们对乳腺癌和肿瘤异质性的分子景观有了一个重大的飞跃。现在普遍认为，少数主导的遗传驱动基因与个体罕见突变和拷贝数变化共同作用，推动了肿瘤发生。目前通过对成千上万个乳腺肿瘤的大规模并行测序，我们认为大部分驱动基因已经被阐明。在三阴性乳腺癌中，缺乏反复发生的可靶向的途径。对于染色体不稳定是推动肿瘤生长的癌症，有必要针对导致基因组不稳定的机制进行治疗。在不同乳腺癌亚型中，很多异常和遗传依赖关系的功能重要性仍有待确定。这需要全面的功能筛选（例如使用CRISPR-Cas9编辑）和更深入的分析和数据整合，以梳理关键的分子通路和相互连接的节点。尽管现在乳腺癌的遗传信息非常丰富和深入，但是将其转化为精准医学和常规临床实践仍然是一个持续的挑战。然而，基因组和表达标志与临床病理特征的不断完善和整合，已经极大地扩展了我们对支撑乳腺癌机制的理解，并最终将促进改进生物标志物工具以指导治疗升级和降级。个性化治疗的新方法也将受益于多组学机器学习的应用，最近已经显示出预测治疗反应的能力。
近年来，单细胞技术和计算机分析的革命性进展为对乳腺癌组织异质性和克隆演化进行了高分辨率的解析提供了途径。然而，异质性对临床相关参数（如预后和治疗预测）以及肿瘤演化的真正影响尚待确定。单细胞RNA测序研究的一个进一步限制是，对于聚类分析已应用不同的严格程度，导致数据不稳定。重要的是要注意，没有功能读出，不同聚类/子集的相关性仍然未解决。药物耐受性的出现继续构成治疗效果的重大障碍。分支进化是乳腺癌克隆多样化的主要来源，亚克隆人口在治疗失败和疾病复发中扮演着重要角色。由于大多数耐药亚克隆人群可能是预先存在的，因此在它们经历多步适应之前，开发更好的策略以检测和针对这些细胞至关重要。多维度整合一系列单细胞测序和空间技术已经开始揭示整个肿瘤生态系统的重要性。然而，解析空间细胞组织化以及基因组改变如何影响肿瘤表型和进展需要相当长的时间。正在发现的各种生态位可能反映了特定细胞亚群或细胞分化的招募。基于单细胞研究，免疫和基质细胞所展示的广泛表型和状态，困惑了我们对癌症外在驱动因素和使肿瘤细胞逃避免疫系统的参数的理解。然而，包括空间结构和与纵向患者数据的整合的单细胞图谱的生成应该能够阐明保守的肿瘤“邻域”，提供有关细胞相互作用和生态位的重要信息。综合多维数据可以通过整合诊断和预测性生物标志物以及开发新的治疗方法来启动下一阶段的临床试验。
文章来源于：https:///10.1016/j.cell.2023.01.040
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