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▎药明康德内容团队编辑 在漫长的演化岁月中，人类与病毒的战斗从来没有停止过，如今许多严重的疾病都与病毒感染离不开关系。这些斗争甚至给我们的基因组中留下了一些远古病毒基因痕迹，至今影响着人类身体。 对细菌来说，它们与病毒同样是从未停止过生死追逐，像现在基因编辑神器CRISPR系统就原本是细菌抵御病毒的一套机制，其切除修改基因的特性刚好被人类发现并加以利用了。 而有一类病毒专门以细菌为食，因此也被称作噬菌体。其所到之处，细菌尸横遍野，因此科学家也将噬菌体疗法视为治疗耐药细菌或复杂感染的新出路。 ▲设计师笔下的噬菌体（图片来源：Behnoush Hajian） 当然，人类向来是什么都要的。 我们一边在研究如何利用噬菌体突破细菌堡垒，一边也在研究如何不让细菌被病毒突破。这是因为很多药物、生物燃料的生产就极其依赖细菌。由于好养活，产量大，基因工程改造细菌产生的重组胰岛素拯救了众多糖尿病患者，但如果这类生产环境中出现噬菌体就会造成严重减产和污染风险。 现在，《自然》杂志的最新研究在“不怕病毒”的细菌上做出了重大突破，这项由美国遗传学家乔治·丘奇（George Church）领导团队设计的大肠杆菌抵抗力极强，“我们不能说完全抗病毒，但至今没有发现可以破坏它的病毒。”研究第一作者Akos Nyerges博士指出。 他们的设计思路其实就是改造大肠杆菌的蛋白翻译系统，毕竟病毒需要借助宿主的工具来进行蛋白质合成。剑桥大学的科学家就曾对大肠杆菌进行过基因重组，将它们原本的64个密码子减少到了61个，他们预计病毒会因为失去这3个密码子，而无法完整复制自己的蛋白质，但事实上病毒似乎绕过了这一障碍，用自己的方法合成了蛋白。 这也提示光删除密码子可能还不够，新研究也是考虑到这一点，研究团队不仅移除了6个丝氨酸密码子中的2个（TCG和TCA），还同时将对应的转运RNA（tRNA）去除了，与此同时，他们额外引入了新的trickster tRNA，这种tRNA具有错误诱导性，在读取到TCG和TCA时会选择添加亮氨酸而不是丝氨酸。 ▲这种改造的大肠杆菌拥有特殊的tRNA，对应付病毒有重要作用（图片来源：参考资料[2]） 当然，这个trickster tRNA对大肠杆菌的丝氨酸并没有影响，毕竟它用于指示丝氨酸的TCG和TCA没有了。但病毒在入侵细菌后，它携带的基因组中是有TCG和TCA遗传密码的，此时病毒想故伎重施用细菌工具帮忙制造蛋白时，它们蛋白序列中的一些丝氨酸会被亮氨酸代替。 错误的氨基酸会使病毒蛋白结构错误，从而抑制蛋白复制并感染更多的细菌。尽管病毒本身也会携带一些tRNA，可以将TCG和TCA翻译成丝氨酸，但根据研究者的观察，trickster tRNA以极高的使用频率超过了病毒自己的tRNA。 ▲病毒会因为无法制造出某些氨基酸而失去不断复制能力（图片来源：参考资料[2]） 这也使得细菌基本已经扫清了免疫病毒路上的障碍，研究团队认为，病毒想要突破这一套错误的密码子系统需要同时产生数十种突变，这几乎是很难实现的。 除此之外，研究团队的这种工具还能够用于防止基因转移污染，例如他们将大肠杆菌的亮氨酸密码子对应的序列修改成了TCG和TCA，这样因为trickster tRNA的存在，大肠杆菌仍然可以正常编码亮氨酸。 但大肠杆菌这些基因被其他生物获取的时候，其他生物读取序列时却会将TCG和TCA对应的地方编码成丝氨酸，这样需要亮氨酸时却给了丝氨酸，如此最多产生一些垃圾蛋白，不会影响生物功能。 除此之外，这些改造的大肠杆菌还被设计成依赖特殊氨基酸才能生存，再次降低了外逃污染环境的可能性。 所有的这些措施使得大肠杆菌在特定环境下将成为超级王者，它们不会被任何病毒破坏，也不会影响人类。生产工人只需添加特定氨基酸，就可以保证大肠杆菌安全地生产胰岛素等所需的蛋白，这也将彻底提升药物的生产效率。 参考资料： [1]Designing more useful bacteria. Retrieved March 17, 2023 from https://www./news-releases/982773 [2] A swapped genetic code prevents viral infections and gene transfer. Nature (2023). DOI: http://dx./10.1038/s41586-023-05824-z
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