SGBCC 2023丨徐莹莹教授点评：TNBC新辅助后选择PARPi、卡培他滨还是免疫治疗？

温医一院刘海光 2023-03-19 发布于浙江

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编者按：第18届St.Gallen国际乳腺癌大会（SG-BCC 2023）于当地时间2023年3月15～18日在“世界音乐之都”维也纳举行。在大会第二天的Session 5专场中，来自西班牙巴塞罗那国际乳腺中心的Javier Cortés教授带来“三阴性乳腺癌新辅助治疗后的选择：PARPi、卡培他滨、免疫检查点抑制剂”的报告。《肿瘤瞭望》整理Javier Cortés教授报告，并邀请中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授点评如下。

Javier Cortés教授指出，乳腺癌新辅助治疗的目标包括：降期手术，减小乳房和腋窝的手术范围；使患者更早的开始系统治疗；根据对新辅助治疗的反应了解预后；基于新辅助治疗疗效决策后续辅助治疗，达到pCR的患者可降阶治疗，未达pCR的患者依照指南进行标准治疗或参加临床试验。他表示，可以通过临床试验及治疗反应获得更多数据，以决策后续的升阶或降阶治疗方案。

达到pCR患者的辅助治疗

ADAPT研究

ADAPT-TN试验纳入了336例早期TNBC患者，新辅助治疗方案为12周白蛋白紫杉醇联合吉西他滨，或白蛋白紫杉醇联合卡铂，术后继续使用4周期表阿霉素联合环磷酰胺辅助化疗。SABCS 2018公布的数据表明，在达到pCR的患者中，辅助化疗并未改善患者的iDFS；因此提出对于这部分患者不应继续给予化疗。并且该研究的探索性分析发现，相对于PD-1表达较低的患者，PD-1表达较高者具有更好的生存结局。未来可根据pCR或其他肿瘤分子特征（例如PD-1）选择治疗方案，使患者预后更佳。

免疫检查点抑制剂（ICI）辅助治疗

在新辅助化疗的基础上联合ICI是早期TNBC的有效策略，但目前尚不清楚ICI的最佳治疗持续时间。KN522研究，在紫衫/蒽环/铂类化疗基础上加入pembrolizumab并在辅助治疗阶段继续应用pembrolizumab一年，显著提高了pCR及EFS；GeparNUEVO研究，仅在新辅助治疗阶段联合durvalumab使pCR率有一定程度增加并改善了患者生存。KN522中的pCR患者两组获益相似，但在GeparNUEVO研究中并非所有pCR患者生存一致，联合durvalumab组的3年iDFS优于对照组（95.5% vs. 86.1%）。那么通过加入pembrolizumab而达到的pCR是否与未使用pembrolizumab一致？如果后续不再继续使用pembrolizumab，生存结局又将如何？目前还无法回答这些问题，仍需更多的试验数据，但讲者认为pCR患者应继续使用pembrolizumab。

未达pCR患者的辅助治疗

卡培他滨辅助化疗

CREATE-X研究表明，对于新辅助治疗未达pCR的TNBC患者，术后给予6～8个周期卡培他滨辅助强化治疗，显著提高了5年无病生存期和总生存期。

ICI辅助治疗

KN522研究表明，non-pCR患者应用pembrolizumab辅助治疗可改善生存，不同RCB亚组的获益提示，或可在特定人群中进行升阶治疗。

奥拉帕利辅助治疗

OlympiA研究入组了临床高风险、HER2阴性、BRCA1/2胚系致病性突变的早期乳腺癌患者，评估奥拉帕利辅助强化治疗的有效性和安全性。其中TNBC患者占82%，新辅助治疗比例达50%。研究表明，奥拉帕利辅助治疗可显著延长患者的iDFS、DDFS及OS。

ICI辅助治疗探索

目前有两项正在进行的ICI试验：A-BRAVE-Trial和KEYNOTE-242，探索高危TNBC辅助ICI治疗的疗效，期待未来能给出我们想要的答案。另外，pembrolizumab在黑色素瘤的临床试验SWOG S1801结果显示，与pembrolizumab辅助治疗相比，新辅助应用pembrolizumab可改善高危可切除黑色素瘤患者的EFS，这对我们也有所启发。

最后，Javier Cortés教授分享了自己治疗早期TNBC患者的经验。

徐莹莹教授点评：

三阴性乳腺癌由于缺乏有效治疗靶点，是预后最差的分子亚型。目前，新辅助治疗已成为早期TNBC的优化流程。多项研究表明，该亚型患者pCR与EFS及OS的改善有关，并且可依据pCR与否决策后续辅助治疗。ADAPT-TN研究中，新辅助化疗达pCR的患者继续给予辅助化疗并不能进一步提高iDFS，尤其是PD-1高表达的患者预后更好。而对于未达pCR的患者，CREATE-X研究中卡培他滨辅助强化治疗可显著提高DFS及OS。近些年靶向药物也在早期TNBC治疗中有所突破，对于胚系BRCA1/2突变的高危HER2-乳腺癌（包含non-pCR TNBC），OlympiA研究表明奥拉帕利辅助强化治疗显著延长患者iDFS、DDFS及OS。ICI联合化疗不仅提高了pCR，也改善了non-pCR患者的生存期。目前还有针对non-pCR患者辅助ICI治疗的SWOG S1418和KEYNOTE-242等研究正在进行，未来会有更多数据指导临床决策。

但目前仍存在不同临床试验结果有差异，不同试验入组了相似特征人群等问题，使临床医生面临了新的治疗选择困惑。曾几何时，卡培他滨是新辅助化疗non-pCR患者辅助强化治疗的“金标准”，但对于胚系BRCA1/2突变患者，奥拉帕利的优秀结果对某些靶点明确的TNBC患者治疗方式提出了挑战。虽然CREAT-X研究的随访时间更长，但未对BRCA突变患者进行单独分析；从病例数来看，OlympiA研究纳入722例non-pCR的TNBC，是CREAT-X研究的2.5倍（286例）；在新辅助治疗方案中，CREAT-X研究未包含铂类方案，而OlympiA研究包括了26.8%含铂方案；另外我们也要重视疾病的分子特征以及靶点的治疗优势。所以在对这部分人群进行辅助强化治疗选择时，笔者更倾向于奥拉帕利。ICI改变了早期TNBC的治疗格局，但也引发了新的思考。新辅助达pCR患者是否需要继续应用pembrolizumab，ICI的最佳治疗持续时间，新辅助ICI的优势人群，最佳化疗配伍方案等问题仍待明晰。但目前的临床应用模式还应遵循指南所推荐的KN522标准。

pCR患者不应给予额外辅助治疗，但这样一个结论的前提是标准的新辅助化疗方案及疗程。TNBC的降阶优化应慎之又慎，或可结合TIL等预后因子进行综合判定，对某些肿瘤负荷不高，预后良好的TNBC，可设计短疗程、低毒方案进行新辅助筛选，使某些患者降阶治疗。但需要更多循证医学证据证实其生存不受损害，才能真正将降阶方案应用于临床。现如今，已经有许多针对三阴性乳腺癌的新药研发和临床试验，靶向治疗、免疫治疗、新型ADC药物都将为TNBC患者提供更多治疗选择！