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简介  脓毒症涉及病原体、宿主反应、器官系统故障、医疗干预和无数其他因素之间的动态相互作用。这共同导致了一种复杂的、动态的和失调的状态，到目前为止仍然无法治理。虽然人们普遍认为脓毒症确实非常复杂，但理解这种复杂性所需的概念、方法和手段仍然没有得到重视。在这个观点中，我们通过复杂性理论的视角来看待脓毒症。我们描述了支持将脓毒症视为一个高度复杂、非线性和空间动态系统的状态的概念。我们认为，来自复杂系统领域的方法对于更全面地理解脓毒症至关重要，我们强调了过去几十年在这方面取得的进展。然而，尽管有了这些相当大的进步，像计算模型和基于网络的分析等方法仍然在一般的科学雷达下飞行。我们讨论了造成这种脱节的障碍，以及我们可以做什么来拥抱测量、研究方法和临床应用方面的复杂性。具体而言，我们主张在脓毒症中注重纵向的、更连续的生物数据收集。了解脓毒症的复杂性将需要巨大的多学科努力，其中源自复杂系统科学的计算方法必须得到生物数据的支持，并与之相结合。这种整合可以对计算模型进行微调，指导验证实验，并确定可用于调节系统的关键途径，以使宿主受益。我们提供了一个免疫学预测模型的例子，它可以为灵活的试验提供信息，可以在疾病的整个轨迹中进行调整。总的来说，我们认为，我们应该扩大我们目前的脓毒症心理框架，并接受非线性的、基于系统的思维，以推动该领域的发展。 背景  脓毒症被定义为由宿主对感染的反应失调引起的威胁生命的器官功能障碍。几十年来，生物医学研究一直试图剖析脓毒症的病理生理学，这使得人们对共同表现为脓毒症的独立成分有了丰富的了解。然而，脓毒症的整体仍然无法治理，因为有效的、在临床上实施的治疗方法仍然遥遥无期。这并不是因为缺乏努力：在过去的30年里，已经进行了许多试验，但都没有成功。这种失败的原因可能是多方面的，包括对异质性和不确定性的漠视，以及临床前和临床模型之间的转化差距。虽然这些考虑是相关的，但我们在此论证了一个更根本的问题：脓毒症的复杂性不能通过单一时间点的还原主义研究来完全理解。脓毒症的所有组成部分之间的相互作用共同导致了比其各部分之和更多和更不同的突发行为。突发特性是复杂系统的核心，尽管由于各种定义和解释，'突发 '一词可能仍然有些模糊。从本质上讲，复杂的系统可以显示出不能归结为组成该系统的各个组成部分，也不能被理解和预测的属性或行为。虽然脓毒症代表了这样一种突发状态，这可能是不言而喻的，但绝大多数的研究仍然是基于病人的单一生物快照，往往局限于病理生理学的一个特定部分。为了充分了解脓毒症，关键是我们要用复杂系统的方法来补充这些研究工作。 在这个角度，我们将通过复杂性理论的视角讨论脓毒症。我们描述哪些非线性的动态机制促成了脓毒症的突发状态，以及人们如何评价像宿主对感染的反应这样的复杂系统。我们强调了在理解和分析复杂的适应性系统方面已经取得的进展，并讨论了为什么这些进展仍然普遍没有得到承认，而且还没有转化为临床工具。我们考虑将脓毒症作为一个复杂的非线性系统来对待，在测量、研究方法和试验设计方面的影响。具体来说，我们主张更加重视纵向生物数据、计算模型和有模型依据的干预措施。 脓毒症的复杂本质  脓毒症期间的宿主反应涉及免疫细胞、细胞因子、凝血级联、内皮反应、补体系统之间的相互作用。肠道微生物群、神经内分泌系统、能量代谢的改变、整个器官系统的衰竭、医生的机械和药物干预、合并症的侵蚀性后遗症、一个或多个致病病原体以及其他因素。放大来看，每个生理成分都由综合分子层组成，如（外）基因组、转录组和代谢组，这进一步增加了脓毒症的复杂性。这些元素是高度相互关联的，往往通过非线性关系联系在一起；输入与输出不一定成正比关系。此外，这些联系并不随时间变化而静止，可能取决于它们在组织和体内的空间环境。当某些阈值被满足、反馈回路被激活时，或者放大来看，当疾病沿着其自然进程进一步发展时，相互作用会发生变化。最后，根据定义，这种宿主反应系统在脓毒症中是失调的。这一切勾勒出一个时空的、复杂的、非线性的系统，其结果是无法通过对它所包含的元素的单独分析来把握的。脓毒症是一个典型的 '邪恶 '的系统性问题；如果把它简化为它的构成部分，我们就会失去我们实际要寻找的东西。事实上，虽然 '组学 '技术彻底改变了我们对脓毒症期间宿主反应的分辨率，但这个系统的整体轨迹和结果在很大程度上仍然是我们无法掌握的。 复杂性理论  脓毒症期间的宿主反应适合于描述可以用复杂性理论分析的系统。复杂系统科学试图理解那些表现出的行为不能由其单个部分解释的系统。相反，系统的状态是由网络内的动态变化，如反馈回路或系统组件的连接，以及系统的外部压力所决定的。也许与直觉相反，高度复杂和动态的系统--如地球气候、股票市场和人体--存在于持续的非平衡状态：它们是热力学上的开放系统，对扰动表现出显著的弹性。然而，一旦平衡被打破，超过一定的阈值，扰动就会迅速传播，变成深刻的、全系统的失调。由于路径依赖性，通常没有简单的方法使系统恢复到原来的状态。 医务人员在某种程度上习惯于与复杂性打交道，无论是在医疗系统层面，还是在生物层面。虽然他们可能没有这样的标签，但临床医生必须定期处理脓毒症的紧急情况：典型的症状如血管性休克--由于血管张力的丧失而导致的组织灌注不足、体温变化、意识改变和凝血功能紊乱就是这方面的例子。在科学上，过去几十年来，对复杂的适应性系统的分析和理解取得了相当大的进展。在接下来的段落中，我们将展示复杂的行为和不确定性在生物模型中是如何快速出现的，以及基于代理的建模、网络分析和细胞自动机等方法在分析宿主反应中的优点。为了进一步参考，Handel和他的同事们最近发表了一篇关于在免疫学背景下应用的不同类型的计算模型的出色概述。 复杂性和不确定性的产生  最近的一项研究表明，改变肿瘤坏死因子（TNF，一种典型的促炎症细胞因子）信号的振幅可以产生核因子（NF）-kB表达的混乱动态，从而使蛋白复合物的生产更加经济，并使细胞群的生存得到好处。细胞因子的高度复杂动态提供了另一个例子。大多数细胞因子的相互作用是非线性的，这可能导致不可预测的结果：基于代理的模型证明，血液中的白细胞对内毒素显示出非线性反应，并在一定的刺激阈值以上产生混乱的NF-kB和TNF水平。同样，一项计算研究表明，补体系统的激活遵循一个非线性模型，表明小的初始变化可以迅速升级为级联和发散的轨迹。这些相对简单的模型都反映了不确定性--我们无法预测未来的相对程度。不确定性是复杂系统的一个基本特征，虽然经常被忽视或低估，但在生物医学研究和保健方面具有高度相关性。上述模型反映了不确定性是如何在只有几个变量的受控生物系统中发挥作用的，这可能表明宿主对感染的反应是如何内在地不可预测的：正是这样的反馈机制、非线性动力学和级联途径推动了感染病人的扰动和不确定性不断升级。当然，治疗医生还要处理个人遗传特征、合并症、药物、临床表现的时间和无数其他因素带来的差异。 模拟和理解免疫学和脓毒症方面的计算进展  毋庸置疑，脓毒症的病理生理学超出了上述孤立的和静态的模型，涉及到随时间和组织之间的变化。有几种方法可以用来捕捉和分析这种时空动态。Pigozzo及其同事在一个基于偏微分方程的动态计算模型中具体模拟了先天免疫系统对脂多糖（LPS，一种细菌产品）的反应。通过包括几种细胞类型、促炎和抗炎细胞因子以及血管系统和组织之间的扩散，该模型能够再现特定细胞类型的时间性涌入和细胞因子介导的炎症解决等特征。最近的工作扩大了这一概念，纳入了临床、病人来源的数据，以验证计算结果。纳入空间和时间动态的不同方法是使用细胞自动机，它是具有不同状态的细胞的抽象集合，被组织在一个有限维数的网格内。这些细胞的状态可以以离散或概率的方式随时间更新（称为随机细胞自动机），从而重新创建可以模拟免疫系统的相互作用和组织行为。这种方法已被用来模拟结核病感染期间的肺部微环境，研究炎症期间中性粒细胞的坏死和凋亡之间的平衡，或分析细胞群的协同行为。也可以对不同子系统之间的互动进行建模。在一个两层的炎症模型中，先天免疫系统和实质细胞各自振荡，并通过细胞因子间接地相互作用，它显示了层间的复杂动态如何导致健康的同步状态，或实质的病理状态。这样的分析提供了关于子系统之间的动态如何决定状态转换的信息，在临床意义上，这可以转化为脓毒症患者的器官衰竭。基于网络的分析，其中特征通常表示为节点，连接表示为边，在理解和可视化复杂系统方面也发挥了关键作用。网络可以在多个层面构建：动态的分子细胞内途径，细胞或细胞群之间的串扰和相互作用，或代表组织内的空间组织。大多数情况下，组学技术和基于网络的分析的结合，丰富了我们对细胞内和细胞间免疫激活的分子基础的理解。在这里，高维数据集的可用性激增，可能允许使用机器学习技术，尽管许多这些方法的 '黑匣子 '性质使得实际得出功能和机制的见解具有挑战性。将网络分析与计算模型相结合，从而在数学上定义节点之间的边缘并量化这些相互作用，可以构成预测宿主如何应对感染的基础。例如，最近的一个 '全身 '计算模型再现了系统性炎症如何通过内皮细胞的高渗透性造成相对的低血容量，以及输液和去甲肾上腺素在这里的影响。该模型还显示了在引入某些干预措施时病人的不同结果，说明了这种模型的潜在转化和预测价值。这些方法和研究一起反映了在分析复杂的适应性系统方面的巨大进步。理想情况下，这些方法应该相互补充和加强，而不是孤立地使用。一个例子是人工神经网络和基于代理的建模的结合，它被用来预测脓毒症（虚拟）患者的细胞因子轨迹和疾病进展。 从如何描绘复杂性中吸取的教训  20多年前，Seely和Christou已经指出，宿主对入侵病原体的反应应被视为一个复杂的非线性系统，而线性思维可能是脓毒症免疫调节试验失败的根源。作者主张关注变量的可变性和连接性，而不是单个变量本身的价值，并全面转向基于系统的思维。几年后，其他人提出，由于脓毒症的复杂性和混乱性，脓毒症的 '灵丹妙药 '疗法是不可得的。事实上，随机临床试验中经常使用的线性分析和粗略的终点（如死亡率）不足以模拟脓毒症的复杂性。从那时起，复杂性科学领域在分析和理解像宿主反应这样的动态复杂系统方面取得了实质性进展（如上段所述）。然而，尽管取得了这些可观的进展，复杂系统科学仍然在一般重症监护社区的科学雷达下飞行。为什么呢？我们可以找出导致这种忽视复杂性的几个障碍：模糊的术语，根本不同的分析方法，以及复杂性科学难以直接转化为具体工具的现实。 首先，'复杂性 '一词的非正式使用是不透明的，其本身也是非解释性的，《剑桥词典》的定义就是例证。'复杂性：有许多部分，难以理解或找到答案的状态。' 因此，对大多数人来说，'脓毒症是复杂的 '这一说法将意味着 '脓毒症是困难的'，而不是传达与复杂系统纠缠在一起的非线性、注意事项和必要方法。对 '复杂性 '和相关术语的不精确使用和理解会产生具体的负面后果。它可能导致一种印象，即复杂性在脓毒症中被普遍考虑和审查，而实际上仍然缺乏处理复杂性所必需的正式、严格的方法。这反过来可能会阻碍相关方法的进一步发展，并扩大了临床界与计算模型和系统生物学等领域之间的差距。另一点是在还原论和复杂性科学作为研究脓毒症的方法之间被认为是二分法。当面对研究脓毒症的还原主义方法的局限性和偏见时，像 '内在的不确定性 '或 '不可还原的复杂性 '这样的术语会引起某种虚无主义的立场。'脓毒症的整体性太复杂了，永远无法完全理解'。在一个主要寻求具有临床效益的有形工具的领域，这导致了对复杂系统科学中通常采用的方法的全面忽视。其次，复杂的适应性系统很难被生物医学研究中普遍采用的现象学模型所反映。现象学模型--采用分组比较、关联和回归等方法--试图在数据中找到模式。 其目的是近似于因果关系，或进行分类和预测，而不一定要了解支撑该系统的确切机制。这可能是有利的：如果观察数据和临床试验发现干预措施可以改善病人的结果，那么只要利大于弊，就不需要确切了解原因。然而，复杂的适应性系统中的相关性和模式可能是误导性的，或者是非常反直觉的机制的产物。在数据中发现的模式是一个系统未来行为的预测器，这一假设对于复杂的适应性系统和复杂系统中的干预措施来说并不成立，除非未来从根本上与过去相同。复杂系统的状态仍然可以被预测，尽管随着预测窗口的增加，准确性会迅速降低。复杂系统中的数据分布往往遵循幂律，很少服从高斯统计。异常值或 '例外 '具有更大的重要性，甚至可以驱动系统的未来动态。因此，复杂系统需要根本不同的分析方法。复杂的系统需要从根本上改变分析方法，通常更多的是以数学为指导，而不是在生物医学研究中通常采用的方法。通常在生物医学研究中采用的方法（进一步阅读见最近Succi和Coveney的观点文章）。 最后，了解脓毒症复杂性的任务在范围和难度上都很艰巨，从复杂性科学到临床工具的道路很漫长。组件和考虑因素的多重性、计算方面的挑战以及实际工具的缺乏都会让人气馁。尽管有这些挑战，我们认为拥抱复杂性科学以更好地理解和治疗脓毒症是至关重要的。在这方面，像复杂急性病学会（SCAI，scai-med.org）这样的倡议在将临床医生、基础科学家和计算模型师聚集在一起方面显示出了价值。过去几十年所取得的进展是令人鼓舞的，如果从复杂性科学中得出的概念和方法能够进入一般科学界的工具箱，那么这种进展只会加速。接下来的段落提供了一些例子，说明这可能是什么样子的。 拥抱脓毒症的复杂性  分析复杂的动态系统需要一种完全不同的测量方法。大多数脓毒症研究是基于（周边）参数的高分辨率快照，通常集中在一或两个分子层，如血浆蛋白或全血转录组。研究通常包括一个时间点的测量（例如，进入重症监护室的时刻 ），在此基础上对病人进行表型、内型、聚类和随机化。尽管这些测量的分辨率在过去几十年里有了显著的提高，但动态过程仍然被忽视。这种横断面数据不会捕捉到非线性动力学、反馈机制和空间动态关系，这些可能在分子水平上支配着脓毒症（病理）生理学。尽管在从横断面数据中估计纵向动态方面取得了有趣的进展，但在研究设计中纳入（更多的）时间点是最有力的解决方案。这将需要重新评估时间和资金的使用方式：纵向生物监测是昂贵的，需要对样本量进行权衡。尽管如此，我们相信这种测量方法对于更全面地了解败血症的病理生理学是非常关键的。因为由此产生的生物数据可以用来验证和调整前一段所述的计算方法。综合计算模型可以指导验证实验，并确定关键节点或途径，从而有针对性地调控出现的系统状态，使宿主受益。最终，这种模型可用于临床前、干预措施的虚拟测试，以及宿主对感染反应的预测模型。值得注意的是，利用连续临床数据研究脓毒症的研究已经取得了相当大的进展，例如，通过基于连续电子健康记录数据的机器学习的早期预警评分，更早地识别出脓毒症。对生命体征变异性的连续监测和分析提供了另一个例子，在脓毒症患者的诊断、结果预测和早期识别恶化方面有了初步的结果。虽然这些方法不一定能阐明脓毒症的病理生理机制，但它们确实说明了更多连续数据的力量。脓毒症的详细纵向生物数据几乎不存在--这是对动态变化的整体忽视的间接后果--这限制了侧重于脓毒症病理生理机制的可比性研究。 以免疫学预测模型为例  气象预测表明，在一定范围内，动态复杂系统的状态可以通过分析大规模连续数据和推断以前的状态来预测。在这一点上，这种全面和综合的宿主反应模型是假想的。虽然有研究试图将基于代理的模型与机器学习或深度强化学习结合起来，对脓毒症进行建模和预测，但连续生物数据的稀缺性仍然是一个瓶颈。人们可以想象 '免疫学气象站'，监测多组学数据的流动，以揭示宿主反应突发状态的机制。尽管这在技术上尚不可行，但技术有办法超过预期。像分子成像这样的非侵入性方法是有希望的，其中放射性同位素、报告基因、基于单克隆抗体的示踪剂和多肽标记可以被用来监测体内免疫细胞的位置、丰度、代谢和激活状态。其他读数，如通过延时核磁共振成像的免疫细胞在循环中的动态速度，或跟踪整个身体的细菌种群，也是可能的。嵌入到宿主反应的综合计算模型中，有助于推断和预测脓毒症期间的病人状态。 作为一个具体的例子，我们最近发表了一个关于接受心胸外科手术的病人的系统性炎症的定量计算模型。该模型用临床数据进行了校准和验证，并能够预测对某些干预措施的动态反应。在图1中，我们提供了一个不同的预测性免疫学模型的例子，基于气象学中的不确定性模型。重要的是要认识到，免疫学只是一个更大的系统的一部分，像凝血、激素和能量代谢等组成部分仍然被忽视。一个完全全面的模型将需要一个巨大的多学科努力来实现，结合计算、实验和临床工作。 迈向试验和临床应用  对脓毒症病理生理学更全面的看法应该影响我们设计试验的方式。如果我们假设，除了支持性治疗外，改善临床结果的最重要方法是调节失调的宿主反应，那么我们必须首先了解我们如何塑造这个系统的行为，以改善临床相关的结果。从复杂性理论的角度来看，单一的、不变的干预措施非常不可能做到这一点，更不用说影响死亡率等粗略的结果衡量标准了。理想情况下，临床医生只会在脓毒症期间（或之前）对宿主反应的特定部分进行 '推动'，以使系统偏向于恢复正常状态。但是什么时候和在什么地方推动？由于普遍缺乏纵向数据，仍然不清楚对感染的充分反应何时变成失调的反应；脓毒症的临界点仍然未知。有了适当的纵向数据，复杂性模型可能有助于在早期阶段识别不稳定，并确定何时采取行动。基于对生命参数变异性的连续监测，预测性的不稳定性建模和基于机器学习的方法已经显示出可以在早期阶段识别病人的恶化。这种方法也可以应用于生物数据，如果这些数据可用的话。此外，目标，即我们希望宿主反应所处的状态，还没有确定。追求恢复正常的平衡状态是忽略了疾病的限制，而疾病很可能需要在整个过程中对宿主反应进行动态控制。对动态变化的理解可以为更 '灵活 '的试验提供信息，这些试验可以在疾病的整个发展过程中进行调整。可以在多个时间点收集患者的生物数据，并与计算模型相结合，在此基础上可以对干预措施进行调整。这种方法不需要一个完全综合的宿主反应的计算模型，这在目前是无法实现的，而是需要一个专门模拟干预措施所针对的机制的计算工具。 这些想法并不新鲜。早在2004年，在脓毒症的背景下，就提出了仿真临床试验的概念并进行了评估。在一项研究中，基于代理人的先天免疫反应模型被用来模拟各种抗细胞因子疗法的效果，以实际治疗系统性炎症反应综合征，结果显示，没有任何一种测试的疗法能改善系统的生存。在一个不同的设置中，Gilles Clermont及其同事使用微分方程构建了一个急性炎症反应的机理模型，并随后设计了一个临床试验，在1000名虚拟患者中测试几种抗TNF方案，其中有几个宿主和病原体的属性被改变，以引入异质性。通过这种方法，作者发现，抗TNF使一个亚组的病人受益，但却损害了另一个亚组的病人，这种影响在很大程度上取决于治疗的剂量和时间。同样，虚拟的 '敏捷 '试验--使用预测模型来寻求控制策略，以不断推动系统走向最佳状态或轨迹--表明，成功的脓毒症疗法将需要一个在剂量和时间上不同的多目标策略。尽管有这些和其他计算方面的进展，但令人沮丧的是，近二十年后的今天，计算模型在临床试验设计中的作用仍然很小。为了改变这种状况，我们必须克服我们之前描述的障碍，用在相关临床环境中收集的详细的纵向生物数据来校准和验证计算模型，并将临床和计算学科结合起来。 结论  虽然临床应用可能还需要几十年的时间，但主要的一点是：脓毒症期间的宿主反应是一个极其复杂和非线性的过程，这可能导致出现一些无法通过单一时间点和对特定宿主反应特征的孤立分析来捕获的行为。虽然这可能是显而易见的。但现实是，绝大多数的脓毒症研究仍然是基于这种测量。为了更全面地了解脓毒症病理生理学的新兴行为，需要对目前收集和分析生物测量的方式进行修订。这将需要重新评估目前的重点和资金分配方式；纵向或连续抽样是劳动密集型的，成本很高。然而，这些数据将促进动态计算模型和基于网络的分析等技术发挥更突出的作用，这些技术有能力捕捉到否则会被忽略的机制。反过来，这可以为更多的动态试验提供信息，这些试验试图通过不断地将宿主反应推向更有利的状态来影响可治疗的性状。在本视角中，我们主要倡导转向纵向生物数据的收集，但还需要更多。严格地描述、定义和模拟宿主反应，即我们作为临床医生试图影响的系统，其重要性怎么强调都不过分。这将有助于澄清我们目前的方法和手段的优点和局限性，并为最终目标铺平道路：通过有针对性的、基于模型的干预措施改变脓毒症患者的疾病轨迹。 脓毒症病理生理学的复杂性要求我们扩大我们目前的心理框架，并接受非线性的、基于系统的思维，以推动该领域的发展。 图1 免疫学预测模型的示意性概述。患者当前的免疫学状态是由生物数据流推断出来的。这些数据的动态变化被用来生成一个预测免疫学状态的集合，反映了初始状态测量的不确定性和分析误差。预测被组合成一个单一的综合预测，它对免疫学状况如何随时间演变提供了一个概率评估。这种预测的确定性随着时间窗口的增加而降低。概念和图表的灵感来自于彼得-鲍尔及其同事的工作 来源：
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