Patritumab deruxtecan 是一种经过专门设计的潜在一流 HER3 靶向抗体药物偶联物 (ADC)，于2021 年 12 月获得 FDA 的突破性疗法认定，用于治疗患有转移性或局部晚期 EGFR 突变 NSCLC 的患者，这些患者在使用第三代 TKI 和铂类疗法治疗期间或之后进展。评估 patritumab deruxtecan 的 1 期和 1/2 期试验（NCT03260491；NCT02980341）的更新数据显示，在选择的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 和乳腺癌患者中显示出令人鼓舞的活性。
这些发现来自一组EGFR突变的转移性 NSCLC 患者的数据首次呈现，以及对 HER2 表达的转移性乳腺癌患者的 HER3表达亚组分析。
在 1 期研究中评估 patritumab deruxtecan 在经过大量预先治疗的EGFR突变局部晚期或转移性 NSCLC 患者中的疗效，对 102 名患者的汇总分析显示：客观缓解率 (ORR) 为 40.2%（95% CI，30.6-50.4），其中完全缓解（CR）1例，部分缓解（PR）40例，疾病稳定（SD）39例。这些患者的疾病控制率 (DCR) 为 78.4%（95% CI，69.2-86.0），中位缓解持续时间（DOR）为 7.6 个月（95% CI，6.9-14.7）。此外，中位无进展生存期 (PFS) 为 6.4 个月 (95% CI, 5.3-8.3)，中位总生存期 (OS) 为 15.8 个月 (95% CI, 10.8-21.5)。在 1/2 期试验中，HER2 低的 HR 阳性乳腺癌患者 (n = 58) 的确认 ORR 为 36.2% (95% CI, 24.0-49.9)，HER2 为零的患者 (n = 39) 观察到疾病的 ORR 为 28.2%（95% CI：15.0-44.9）。在这些患者中，中位 DOR 为 7.2 个月（95% CI，5.5-NE）和 7.0 个月（95% CI，3.0-NE），中位 PFS 为 5.8 个月（95% CI，4.1-8.5）和 8.2 个月(95% CI, 5.8-9.1)，亚组间的中位 OS 分别为 13.7 个月 (95% CI, 8.5-20.1) 和 14.6 个月 (95% CI, 11.0-21.0)。在先前接受过治疗的转移性或不可切除 NSCLC 患者中，patritumab deruxtecan 的全球、多中心、开放标签、两部分 1 期试验正在使用剂量递增和剂量扩展部分。剂量递增部分将评估患有突变疾病的患者，这些患者要么在奥希替尼上进展，要么在厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼进展后出现 T790M 阴性。剂量扩展部分将研究 patritumab deruxtecan，扩展部分的推荐剂量为 5.6 mg/kg，每 3 周一次，分为 3 个队列。队列 1 由局部晚期或转移性EGFR突变 NSCLC患者组成，这些患者在服用一种或多种 EGFR TKI 和至少一种铂类化疗方案后出现疾病进展。队列 2 将评估在铂类化疗和抗 PD-1 或抗 PD-L1 抗体方案后不携带EGFR激活突变的鳞状或非鳞状 NSCLC 患者。队列 3 正在评估具有EGFR激活突变的 NSCLC 患者，包括除小细胞肺癌 (SCLC) 和 NSCLC 外的任何组织学。这第三个队列将以 1:1 的方式随机分配患者接受 5.6 mg/kg 方案（队列 3a）或 patritumab deruxtecan 的递增滴定方案（队列 3b）。然后，第四组将包括 NSCLC 患者，并将包括除 SCLC 或联合 SCLC 和 NSCLC 之外的任何组织学。共招募了 264 名患者，他们在局部晚期/转移性环境（范围 1-14）中接受过大量预先治疗，接受了中位数为 4 线的既往全身治疗。中位治疗持续时间为 5.5 个月（范围，0.7-27.5）。在以 5.6 mg/kg 的推荐剂量施用 patritumab deruxtecan 的 1 期试验汇总分析的更新数据中，队列 3a 中经过大量预处理的EGFR突变局部晚期或转移性 NSCLC患者在中位随访后具有令人鼓舞的临床疗效长达 23 个月（范围，11.8-36.0）。该队列的疗效结果与先前接受过第三代 EGFR TKI 和铂类化疗的 78 名患者亚组一致。此外，使用 patritumab deruxtecan 治疗在许多 HER3 表达范围广泛且跨越 EGFR TKI 耐药机制的患者中引起了反应。在有和没有中枢神经系统 (CNS) 转移病史的患者中，确认的 ORR 分别为 36.4%（95% CI：23.8-50.4）和 44.7%（95% CI：30.2-59.9）。在 2022 年 1 月 28 日的数据截止日期，8 名患者仍在接受 patritumab deruxtecan 的研究治疗。Patritumab deruxtecan 的中位总生存期超过 15 个月，这在经过大量预处理的局部晚期或转移性EGFR突变的非小细胞肺癌患者中尤其令人印象深刻。正在对EGFR突变的 NSCLC中的 patritumab deruxtecan 进行进一步的临床评估。”然后在评估 HER3 表达转移性乳腺癌中 HER2 表达患者的开放标签、全球性、3 部分 1/2 期试验的亚组分析中。参加试验剂量递增和剂量探索部分的患者需要接受过 6 种或更少的既往化疗方案，其中至少 2 种方案用于治疗晚期/不可切除的转移性疾病。除三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者队列的剂量扩大部分外，患者还必须接受过一种或多种既往化疗方案，其中包括紫杉烷类药物，在新辅助、辅助或晚期环境中给药。在各个亚组中，入组患者均接受过大量预处理，并且在 HR 阳性、HER2-low 和 HER2-zero 亚组中接受了 7 次既往系统治疗的中位数。HR 阴性、HER2 低亚组的患者接受了 4 次既往全身治疗，而 HR 阴性、HER2 零亚组患者接受了 3 次既往全身治疗。HR 阳性、HER2 低亚组的中位治疗持续时间为 5.5 个月（范围，0.7-28.4），而 HR 阳性、HER2 零亚组为 7.6 个月（范围，1.4-22.8），在 HR 阴性、HER2 低亚组中为为 4.9 个月 （0.7-19.8），在 HR 阴性、HER2 零亚组中为 5.7 个月（范围为 0.7-22.5）。该研究的其他发现表明，当 HER2 低表达（n = 29）时，TNBC 患者的确认 ORR 为 20.7%（95% CI，8.0-39.7）。HER2 零表达患者 (n = 19) 的 ORR 为 26.3%（95% CI，9.1-51.2）。在这些组之间，中位 DOR 为 4.1 个月（95% CI，2.7-6.0）和 8.4 个月（95% CI，4.2-NE），中位 PFS 为 4.4 个月（95% CI，2.6-5.6）和 8.4 个月(95% CI, 3.9-13.9)，OS 分别为 12.7 个月 (95% CI, 9.2-21.8) 和 16.6 个月 (95% CI, 9.3-23.8)。在 2021 年 8 月 16 日的数据截止日，4 名患者（10.6%）仍在接受 patritumab deruxtecan 治疗。参与这两项早期试验的大多数肺癌或乳腺癌患者都接受过大量既往治疗，这表明需要新的创新治疗方案来帮助改善结果。这些结果进一步增加了越来越多的证据表明，使用 patritumab deruxtecan 靶向 HER3 可能是一种有前途的治疗选择，适用于多种转移性肺癌和乳腺癌亚型的广泛患者。
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