中国医生让这款“救命药”起死回生

诺奖光环、加速审批上市，这款药曾被称为「患者最后希望」捧上神坛。但也同样是这款药，被美国 FDA 限制使用、被迫退市，患者不能自行购买用药。

巧合的是，被美国 FDA 打入冷宫的同年，中国 CFDA 却批准其在中国上市。次年，2 位中国学者更是牵头起一项肺癌靶向药历史上最重要的全球试验，招募香港、台湾、中国大陆、日本等 87 个中心共计 1217 名患者。

这次泛亚洲试验的结果是颠覆性的。结果提示，这款药在欧美人群和亚洲人群身上展现出了巨大的差异，直接打破了公众对肺癌研究进展甚微的看法。

而如今，和它有关的药物已研发到第三代，市场规模更是以几十亿计算。

经历了上市、退市、再上市，它曾满面春风，也曾跌入谷底。它就是这篇文章的主角：吉非替尼。

本文作者：Lingard

「NGF（神经生长因子） 和 EGF（表皮细胞生长因子）的发现，为基础科学开辟了具有广泛重要意义的新领域，其最直接的影响是使我们增加对许多疾病如发育畸形、老年痴呆、伤口经久不愈及肿瘤等的了解。」[1]

这是 1986 年诺贝尔生理学、医学奖授予美国生物化学家斯坦利·科恩、意大利发育生物学家丽塔·莱维·蒙塔尔奇尼「共同发现控制细胞生长和发育的因子」的颁奖词。

科恩（左一）被授予 1986 年诺贝尔生理学、医学奖 图片来源：范德堡大学

颁这份奖的 24 年前，科恩在小鼠下颌下腺中发现表皮生长因子（EGF, Epidermal growth factor receptor）。[2] 大约 20 年后，表皮生长因子受体（EGFR, Epidermal growth factor receptor）被科恩成功分离。[3]

颁这份奖的 8 年后，阿斯利康便发明了首款 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂——ZD1839。它有两个更响亮的名字——药物名吉非替尼（Gefitinib）和商品名易瑞沙（Iressa）。

只不过，当年诺奖颁奖典礼上的众人肯定不会想到，第一款与 EGFR 相关的药物在投入临床应用时，会历经如此波折：

2002 年日本上市、2003 年 FDA 加速审批通过，2005 年却又被 FDA 限制使用，当头一击几乎对其判了「死刑」。

2009 年，它因一项肺癌靶向药历史上最重要的全球试验——IPASS （Iressa Pan-Asia Study，易瑞沙泛亚洲研究）逆转战局。这项主要由中国学者牵头的研究，使得易瑞沙重回大众视线，成为靶向治疗「狙击」肺癌中的重要一环。

EGFR 抑制剂初抛头，阿斯利康嗅觉敏锐

在最开始的研究里，阿斯利康的科学家对人源肿瘤异种移植的小鼠进行的研究中，ZD1839 每天口服一次，可以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长。在 ZD1839 治疗期间，小鼠并未出现肿瘤耐药，但部分肿瘤停药后又复发。一系列的研究表明，ZD1839 在治疗许多人类肿瘤中可能存在潜在用途，而每天一次，连续的口服给药，可能是一种合适的治疗方案。[4]

Vehicle (◆) or ZD1839 [3.125 mg/kg (■), 12.5 mg/kg (▲), 50 mg/kg (·), or 200 mg/kg (△)] ZD1839 对人肿瘤异种移植物生长的影响（图片来源：参考文献 4）

随后，阿斯利康发起了四项 I 期临床试验，评估吉非替尼在接受过治疗的实体瘤患者中的耐受性和药代动力学，其中包括 100 名接受过大量治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC, Non small cell lung cancer）患者。

I 期试验的结果是喜人的。

在 10 名 NSCLC 患者中观察到肿瘤大部分消退的证据，并选择了两种剂量（250 和 500 mg/天）用于 NSCLC 患者 II 期和 III 期试验的研究——因为 250mg/天是能客观观察到肿瘤消退的最低剂量，而 500mg/天是在 I 期试验中长期服用时耐受性良好的最高剂量。也就是说，低于 250mg/天没有效，高于 500mg/天不耐受。

基于这些结果，阿斯利康又马不停蹄开展了两个多中心随机 II 期临床试验：IDEAL1 和 IDEAL2（Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung，即晚期肺癌的易瑞沙剂量评估）。

日本率先上市、美国加速审批

IDEAL 1 试验涵盖了来自欧洲、南非、澳大利亚和日本的 43 个中心共 210 名患者，符合条件的患者必须患有晚期 NSCLC，并且之前接受过一种或多种化疗（包括至少一种铂化合物）。

他们被分为两组，其中 104 名患者被随机分配到 250mg/天组，另外 106 名患者被随机分配到 500mg/天组。这项试验的主要终点是反应率和安全性，次要终点是症状改善、疾病控制、生存和生活质量。

这一次的试验结果表明，参加研究的两组患者的反应率没有显着差异。在接受 250mg 治疗的患者中，有 18.4% 的患者表现出客观反应，而接受 500mg 治疗的患者中，这一比例为 19%。在使用吉非替尼后，超半数患者的疾病得到一定程度的控制（部分或完全控制或疾病稳定）。

值得注意的是，日本患者的药物反应率高于非日本患者（27.5％ 对 10.4％；比值比 = 3.27; P = 0.0023）。

这说明，吉非替尼显示出具有临床意义的抗肿瘤活性，而 250 mg/天是既往接受过治疗的晚期 NSCLC 患者的一种重要的新型治疗选择。[5]

IDEAL 2 试验则在美国 30 个肿瘤中心进行，与 IDEAL 1 略有不同。尽管这两个方案都旨在评估 250 和 500mg 剂量的药物，但只有患有 III 期或 IV 期 NSCLC 并且对之前的两种化疗方案（包括多西紫杉醇和顺铂或卡铂）没有反应的患者才有资格入选。

所有患者的总生存期，比较接受 250mg 和 500mg 吉非替尼剂量的患者 图片来源：参考文献 6

IDEAL 2 试验结果同样乐观。得出了「吉非替尼是一种耐受性良好的口服 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂」的结论。

此外，值得注意的是，⼥性的反应率⾼于男性（17.5% 对 5.1%），不吸烟者⾼于既往或现在吸烟者（29.4% 对 4.6%），纯腺癌患者高于其他 NSCLC 组织学亚型（ 12.4% 对 6.7%）。[6]

基于这两个临床试验的结果，2002 年，吉非替尼从日本厚生劳动省（以批准新药缓慢而闻名的监管机构）获得其有史以来的首次上市许可，率先在日本上市。

2003 年，主要基于 IDEAL2 试验的结果，吉非替尼获美国 FDA 快速审批（fast track approval）[7]。适应症为「在铂类和多西紫杉醇化疗均失败后，作为治疗局部晚期或转移性 NSCLC 患者的单一疗法」。

一时间，吉非替尼收获不少目光，当时荷兰癌症研究所的 A. Haringhuizen 等人在 Annals of Oncology 上这样高度评价：「吉非替尼是非小细胞肺癌治疗的最后希望（ultimum refugium）。」[8]

当头一击：III 期试验提前终止

这样的好景并不长。快速审批是美国 FDA 提供的一种监管途径，旨在加速治疗严重或威胁生命的疾病且填补医疗需求空白的药物的开发和审查。[9]

在该计划下，制药公司可以在完成所有必需的临床试验之前，提交其药物候选进行审查，在药物安全性和有效性的证据下，FDA 可以加快审查过程，并为药物的赞助商提供更频繁的沟通和指导。

快速审批通常允许药企进行更小规模和更短时限的临床试验。但以该方式被批准，并不意味着药物临床试验的结束。FDA 要求阿斯利康仍需要限期完成以下 3 个 III 期临床试验。[10]

① ISEL（Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer）

②IBREESE（Iressa vs Best Supportive Care Randomized Evaluation of Effect on Symptom Endpoint）

③INTEREST（Iressa NSCLC Trial Evaluating Response and Survival against Taxotere）

第一项，ISEL（Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer），是评估「吉非替尼+最佳支持治疗」治疗难治性晚期非小细胞肺癌患者疗效的随机、安慰剂对照、多中心研究。

总体人群和腺癌患者的生存率 图片来源：参考文献 11

试验结果表明，在 7.2 个月的中位随访中，总体人群中各组的中位生存期没有显着差异（吉非替尼为 5.6 个月，安慰剂为 5.1 个月；风险比 0.89, p=0.087) 。在 812 名腺癌患者中，也是类似的结果（6.3 个月对比 5.4 个月；风险比 0.84, p=0.089）。也就是说，吉非替尼的效果和安慰剂并无差异。[11]

第二项是 IBREESE（Iressa vs Best Supportive Care Randomized Evaluation of Effect on Symptom Endpoint），旨在研究靶向治疗药物吉非替尼对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者肺部疾病相关症状的影响。（这些患者已经接受过一或两个化疗方案，且对最近的方案无反应或不耐受。）

由于未公开的原因，该试验被提前终止，没有产生最终分析或确定性结果。

第三项是 INTEREST（Iressa NSCLC Trial Evaluating Response and Survival against Taxotere），比较吉非替尼与多西紫杉醇在接受含铂化疗预处理的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中的疗效。

经过比较，该研究证实了吉非替尼是既往接受过治疗的晚期非 NSCLC 患者的有效治疗方法。但该临床试验并未在 FDA 给的期限内完成。[12]

2005 年 6 ⽉ 17 ⽇，基于未能在另外三个充分和良好控制的临床试验中验证临床益处，FDA 要求阿斯利康修改其产品标签，限制使用范围，修订为「适⽤于继续治疗局部晚期或转移性 NSCLC 患者，这些患者在铂类和多西紫杉醇化疗均失败后，正在或已经从吉非替尼中受益」。

因为后半句直接限定了患者群体为「参与临床试验的群体」，这也意味着美国将不再有新患者可以用吉非替尼治疗 NSCLC。

这无疑给阿斯利康当头一击。不久后，吉非替尼在美国的销量就如过山车般，迅速降至谷底。

祸兮福所倚

福兮祸所依，祸兮福所倚。吉非替尼获快速审批时 FDA 附加要求的 3 个 III 期临床试验，直接导致了吉非替尼的「退市」。

但也正是这 3 项试验中的 ISEL 结果里，展现出了的一缕曙光，暗中给它埋下了「卷土重来」的种子。

除了上文提到的结果，ISEL 预先计划的亚组分析显示，对于从不吸烟者，吉非替尼组的生存期显著长于安慰剂组（n=375；0.67 [0.49–0.92]，p=0.012；中位生存期 8.9 vs 6.1 个月），亚裔患者的生存期也显著长于非亚裔组（n=342；0.66 [0.48–0.91]，p=0.01；中位生存期 9.5 vs 5.5 个月）。

时间回到 2004 年，当阿斯利康资助的 III 期临床试验正在进行中时，有两篇重磅文章分别在 Science 和 NEJM 上发表，提出 EGFR 基因突变可以预测 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗的敏感性。[13][14]

两篇重磅文章标题截图

一石激起千层浪，这说明吉非替尼可能具有靶向治疗作用。而对人群进行更加精准的亚组分析，可能会对结果产生显著改变。

在这之后，接连不断的文献报道了对吉非替尼具有较高反应的人群（女性、非吸烟者和具有腺癌组织学的患者）具有较高的 EGFR 突变发生率。而亚洲患者 EGFR 突变平均发生率，甚至是其他种族人群的患者的 4 倍。[15]

破局：中国学者牵头泛亚洲试验

将这些文章串在一起，科学家提出了「EGFR 基因突变导致吉非替尼的治疗效果差异」的假设。

彼时，吉非替尼虽已从美国「退市」，但在日本和中国反响很不错。2006 年，基于这样的假设，香港中文大学莫树锦教授与广东省人民医院吴一龙教授联合开展了一场肺癌靶向药历史上最重要的全球试验——IPASS （Iressa Pan-Asia Study，易瑞沙泛亚洲研究）。

从 2006 年 3 月到 2007 年 10 月，试验招募了来自香港、台湾、中国大陆、印度尼西亚、日本、马来西亚、菲律宾、新加坡和泰国的 87 个中心的总共 1217 名患者。这些患者被随机分组，609 名患者接受吉非替尼（250mg/天），608 名患者接受卡铂加紫杉醇。主要终点是无进展生存期。

无进展生存期的 Kaplan-Meier 曲线显示了总人群（图 A）、 EGFR突变阳性患者（图 B）、 EGFR突变阴性患者（图 C）和未知患者的无进展生存期（图 D），图片来源：参考文献 16

试验结果显示：吉非替尼组的 12 个月无进展生存率为 24.9%，卡铂-紫杉醇组为 6.7%。该研究达到了展示吉非替尼非劣效性的主要目标，并且还展示了其在意向治疗人群的无进展生存期方面优于卡铂-紫杉醇的优势（进展或死亡的风险比为 0.74；95% CI，0.65-0.85；P<0.001）。

在 EGFR 突变阳性的 261 名患者亚组中，接受吉非替尼的患者的无进展生存期显着长于接受卡铂-紫杉醇的患者（进展或死亡的风险比为0.48；95% CI，0.36 -0.64；P<0.001），而在 176 名突变阴性的患者亚组中，接受卡铂-紫杉醇治疗的患者无进展生存期显着延长（吉非替尼组进展或死亡的风险比为 2.85；95% CI，2.05-3.98；P<0.001）。[16]

试验的结果是极具历史意义的——吉非替尼在东亚人群和欧美人群身上展现出了巨大的差异，而「EGFR 突变的存在」将疗效差异诉说分明。

「IPASS 和其他 3 项随机研究证实，作为 EGFR 突变患者的一线治疗，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂比经验性细胞毒性化疗具有更高的肿瘤反应率、更长的无进展生存时间和更低的毒性。」莫树锦教授与吴一龙教授在后来总结时提到。[17]

时任国际肺癌研究协会主席的 Frances A. Shepherd 盛赞——EGFR 激活突变是肺癌领域的里程碑式发现，改变了公众对肺癌研究进展甚微或根本没有进展的看法。[18]

西方不亮东方亮。此前，ISEL 试验的结果几乎完全否定了吉非替尼的疗效。但在 IPASS 结果发布后，2009 年 7 月 1 日，欧盟委员会授予吉非替尼上市许可，用于具有 EGFR 激活突变的局部晚期或转移性 NSCLC 的治疗。2014 年 8 ⽉ 26 ⽇，美国 FDA 授予吉⾮替尼孤⼉药资格，⽤于 EGFR 激活突变 NSCLC 的治疗。

去年，以 BRAV V600E、ALK、EGFR、ALK、ROS1 为靶点治疗肺癌的新型靶向药物纷纷在国内上市。

而这距离吉非替尼首次上市，不过才过去了 20 年。

致谢：本文经 重庆大学附属肿瘤医院普通内科主任医师 罗玲、北京大学第一医院肿瘤科副主任医师 朱希山 专业审核

策划：carollero｜监制：gyouza

参考文献：

1.https://www./prizes/medicine/1986/press-release/

2.COHEN S. Isolation of a mouse submaxillary gland protein accelerating incisor eruption and eyelid opening in the new-born animal. J Biol Chem. 1962;237:1555-1562.

3.Cohen S, Ushiro H, Stoscheck C, Chinkers M. A native 170,000 epidermal growth factor receptor-kinase complex from shed plasma membrane vesicles. J Biol Chem. 1982;257(3):1523-1531.

4.Wakeling AE, Guy SP, Woodburn JR, Ashton SE, Curry BJ, Barker AJ, Gibson KH. ZD1839 (Iressa): an orally active inhibitor of epidermal growth factor signaling with potential for cancer therapy. Cancer Res. 2002 Oct 15;62(20):5749-54. PMID: 12384534.

5.Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, Tamura T, Nakagawa K, Douillard JY, Nishiwaki Y, Vansteenkiste J, Kudoh S, Rischin D, Eek R, Horai T, Noda K, Takata I, Smit E, Averbuch S, Macleod A, Feyereislova A, Dong RP, Baselga J. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer (The IDEAL 1 Trial) [corrected]. J Clin Oncol. 2003 Jun 15;21(12):2237-46. doi: 10.1200/JCO.2003.10.038. Epub 2003 May 14. Erratum in: J Clin Oncol. 2004 Dec 1;22(23):4863. Corrected and republished in: J Clin Oncol. 2023 Feb 20;41(6):1162-1171. PMID: 12748244.

6.Kris MG, Natale RB, Herbst RS, Lynch TJ Jr, Prager D, Belani CP, Schiller JH, Kelly K, Spiridonidis H, Sandler A, Albain KS, Cella D, Wolf MK, Averbuch SD, Ochs JJ, Kay AC. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial. JAMA. 2003 Oct 22;290(16):2149-58. doi: 10.1001/jama.290.16.2149. PMID: 14570950.

7.https://www.accessdata./drugsatfda_docs/nda/2015/206995Orig1s000SumR.pdf

8.Haringhuizen A, van Tinteren H, Vaessen HF, Baas P, van Zandwijk N. Gefitinib as a last treatment option for non-small-cell lung cancer: durable disease control in a subset of patients. Ann Oncol. 2004;15(5):786-792. doi:10.1093/annonc/mdh177

9.https://www./patients/fast-track-breakthrough-therapy-accelerated-approval-priority-review/fast-track

10.https://www.accessdata./drugsatfda_docs/nda/2015/206995Orig1s000SumR.pdf

11.Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet. 2005;366(9496):1527-1537. doi:10.1016/S0140-6736(05)67625-8

12.Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet. 2008;372(9652):1809-1818. doi:10.1016/S0140-6736(08)61758-4

13.Paez JG, Jänne PA, Lee JC, et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science. 2004;304(5676):1497-1500. doi:10.1126/science.1099314

14.Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med. 2004;350(21):2129-2139. doi:10.1056/NEJMoa040938

15.Nomura M, Shigematsu H, Li L, et al. Polymorphisms, mutations, and amplification of the EGFR gene in non-small cell lung cancers. PLoS Med. 2007;4(4):e125. doi:10.1371/journal.pmed.0040125

16.Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957. doi:10.1056/NEJMoa0810699

17.Mok T, Wu YL, Zhang L. A small step towards personalized medicine for non-small cell lung cancer. Discov Med. 2009;8(43):227-231.

18.da Cunha Santos G, Shepherd FA, Tsao MS. EGFR mutations and lung cancer. Annu Rev Pathol. 2011;6:49-69. doi:10.1146/annurev-pathol-011110-130206