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2017-08-30 18:21 秦保东1 焦晓栋1 臧远胜1 1 海军军医大学（原第二军医大学）附属上海长征医院肿瘤科 近年来，为了指导临床医生在临床实践中更规范、更有效地诊治患者，不同国家地区以及各级学会制定了许多病种的临床实践诊治指南；而在这些临床实践指南推荐的诊治方案中往往都会出现1类证据推荐，那么什么是1类证据推荐呢？2001年牛津循证医学中心制定了一个详细的五级证据水平评价标准，其中1类证据推荐是基于证据力强、设计严谨、偏差少的随机对照试验的系统评价(1a类)或单个随机对照试验(1b类)。在人类医学史上，随机对照试验的开展是推动整个医学进步尤其是临床疾病诊治发展的重要动力，而既往开展了无数个随机对照试验，但能够取得预期阳性结果用于临床实践指南制定的少之又少，对于一个成功的随机对照研究，除了要严格遵守随机对照研究的实施要求外，研究人群的选择对最终试验结果成功与否同样密切相关。 今天我和大家一起分享的是2009年发表于New E J Med上的一篇随机对照研究（Iressa Pan-Asia Study,IPASS研究），题目为“Gefitinib or Carboplatin–Paclitaxel inPulmonary Adenocarcinoma”。尽管只是NEJM上每年300多篇文章中普通的一篇，但这篇文章在整个人类抗癌史上具有重要的历史地位，是第一个通过大规模随机对照研究奠定了吉非替尼在EGFR突变肺癌患者一线治疗中的地位，它开启了人类抗癌治疗的新篇章，也拉开了肿瘤精准靶向治疗尤其是肺癌靶向治疗的序幕。截止2017-08-08，基于Google Scholar数据库，该文章已被引用5938次，平均在过去8年中每天都有2篇文章引用该论文。 在回顾解析这篇文章之前，首先介绍一下吉非替尼，吉非替尼商品名叫易瑞沙（Iressa），是一类口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），被认为“上帝给东方人的礼物“。最先在2000年的美国临床肿瘤学会（ASCO）报道吉非替尼在晚期肺癌治疗中能够使20%左右的患者肿瘤缩小，药代动力学实验证实吉非替尼能够抑制EGFR受体的磷酸化，进而抑制EGFR信号通路活化。2003年于日本开展的IDEAL1与IDEAL2两项研究发现吉非替尼疗效与种族密切相关，即在日本肺癌人群中的疗效较非日本人群好。随后，2005年ISEL研究发现吉非替尼并不能在非选择人群中明显改善复发的晚期肺腺癌患者临床疗效，但在亚组分析结果示易瑞沙能显著改善亚裔既往接受过治疗的难治性晚期NSCLC的总生存期，并取得平均4个月的OS获益。随后几年开展的研究均发现在未选择人群中吉非替尼并没有显著的疗效优势，而在亚裔、腺癌、不吸烟、女性患者中吉非替尼疗效明显优于常规化疗。IPASS研究报道之前，对于吉非替尼的疗效评价并没有一个完美的预测指标，整个肿瘤学界并不十分清楚哪个人群是易瑞沙的真正受益人群，以及在上述可能受益的人群中具体的生物学机制又是如何。因此，在肺癌患者诊治过程中临床医生并没有一个特定的标准用于选择吉非替尼治疗的优势人群，为了解决这样一个非常有意义的临床问题，IPASS研究应运而生。 IPASS研究是一项随机、开放、平行、多中心、III期临床试验，研究目的是比较晚期肺癌患者中吉非替尼与常规含铂双药化疗（当时晚期肺腺癌的标准一线治疗方案）的疗效；研究共纳入了1217例来自东亚地区初治的、非吸烟或既往少量吸烟的、晚期肺腺癌患者（IIIBIV期），采用动态随机化分为两组，一组接受吉非替尼（N=609例），另一组接受卡铂联合紫杉醇治疗（N=608例），每6周进行肿瘤病灶的影像学评估，基于实体瘤的疗效评价标准（ResponseEvaluation Criteria In Solid Tumors， RECIST）评估治疗效果，直至死亡；主要研究终点为无进展生存时间（Prognosis-Free Survival, PFS, 无进展生存期:指从随机分组开始到肿瘤进展或死亡时间,），次要研究终点包括总生存时间（Overall Survival，OS）、不良反应事件等。研究结果显示吉非替尼组与单纯化疗组间12个月PFS率分别为24.9%，6.7%，吉非替尼显著降低26%疾病进展风险，而在未选择人群中吉非替尼PFS并没有显著优于化疗（5.7m vs 5.8m）。在所有纳入研究的1217例患者中， 437例患者通过基因检测方法（ARMS-PCR，一代测序方法）评估EGFR突变情况，检测结果显示261例患者检测有EGFR基因突变，其中140例为EGFR19外显子缺失突变，111例为EGFR 21外显子L858R突变，而基因突变患者在两组间分布无显著差异；研究结果显示吉非替尼能够显著降低EGFR突变阳性患者52%疾病进展风险，同时显著延长PFS（9.5mvs 6.3m），而在EGFR突变阴性患者或者EGFR突变情况未知的患者，吉非替尼无法实现PFS的获益。除了显著的有效性外，吉非替尼在不良反应的发生率也显著小于常规化疗。该研究得出结论吉非替尼在东亚不吸烟或既往少量吸烟的肺腺癌患者中的疗效显著好于常规化疗，且这种有效性与EGFR突变密切相关。  图1. IPASS研究的Flowchart IPASS研究作为EGFR-TKI随机对照试验系列的第一个研究，其给当时肺癌靶向治疗研究领域至少带来了以下4点意义： 第一，IPASS研究证实了EGFR突变阳性尤其是19 DEL、L858R突变的肺腺癌人群才是是EGFR-TKI治疗的优势人群，无论性别、吸烟情况、种族如何，该研究让EGFR-TKI靶向人群的选择从临床特征选择进化为分子特征选择。 第二，IPASS研究也解释了为什么既往研究探索发现吉非替尼在亚裔、女性、不吸烟、腺癌的肺癌患者中有效，因为这类人群发生EGFR突变的可能性较其它人群高。 第三，IPASS研究结果提示靶向治疗药物的关键就是找到合适的靶点，具有这些靶点的人群就是其治疗优势人群，只有在携带相应靶点的人群中使用靶向药物才能真正实现临床获益，否则，不仅无益，还可能有害，如在IPASS研究中EGFR突变阴性的患者，吉非替尼疗效显著低于常规化疗。 第四，IPASS研究也提示今后在非选择人群当中探讨该类靶向药物的疗效已经没有多大意义，因为靶向药物在非选择人群中有效率非常较低，如EGFR突变在亚裔人群中突变率最高，但只有40%-50%；而在临床实践中，不做靶点检测而直接“试用”靶向治疗药物的观点应该改变。 而作为发表在NEJM上的一篇高质量的RCT研究，除了真正体现RCT试验严谨的研究设计精髓外，该研究在研究人群选择以及后续论文撰写等方面都值得我们借鉴。 第一点启发，无论是临床试验还是基础研究都要站在前人的肩上搞科研，在既往的研究基础上设计研究试验，研究决不可以空谈起家，拿本例来说，IPASS研究之前已有个别研究报道：吉非替尼在亚洲、不吸烟、女性的肺腺癌患者有着重要的疗效，因此IPASS研究在研究设计时即纳入来自东亚、不吸烟或既往少量吸烟、初治的肺腺癌患者，且对这类人群中有肿瘤组织标本的患者行EGFR基因突变检测，选择这样一个相对优势人群，就意味着IPASS研究取得阳性结果的可能性最大化；假设如果IPASS研究选择人群为非选择人群，那么可能取得的结果只是在大样本中重复了前人阴性研究结果。在大多数读者的科研经历中，也许我们并不能完成像IPASS这种开天辟地似的研究，但是我们在做科研的时候研究对象的选择也是至关重要的，要对前人的研究进行一翻梳理。任何一项研究设计，小到研究某个分子在某个疾病中的表达水平，大到探讨某个新药在某类疾病中的疗效，都可以笼统的简化至少三个因素：因素1（某一个分子或药物或手术方法、诊断方法），因素2（疾病或病理生理过程），因素3（某个特征），如IPASS研究：因素1就是吉非替尼，因素2为肺腺癌，因素3为药物有疗效与安全性。因此，对于绝大多数的研究在研究开始之前都可以通过上述方法分解成至少3个因素，而无论因素多少，其中最重要的落脚点有两个，即因素1与因素2；那么，在你开展研究之前，首先需要确定这两个因素，而这两个因素的选择也关系到研究是否能够取得阳性结果，或者取得阳性结果的可能性是否增大。那么如何才能更好的选择或确立因素1与因素2呢，主要通过既往研究，其次可通过相关数据库。这里我们举一个是基础研究的例子如我们拟探讨某个分子X在非小细胞肺癌细胞侵袭转移过程中的作用，首先可以查阅既往文献探讨分子X是否在包括肺癌在内的肿瘤组织中异常表达，或分子X与肿瘤细胞相关生物学特征有关，第二通过查询相关数据库如我们可以在TCGA数据库查询该分子是否在肺癌中异常表达水平或在OncoLnc数据库中分析分子X表达水平是否与肺癌患者的预后相关，如果能够查询到分子X在某些肿瘤组织中表达异常，或分子X表达水平与肺癌患者的生存相关，那么探讨分子X在肺癌侵袭转移的这项研究获得阳性结果的可能性大大增加。也许有些读者会说，这样岂不是降低了研究的创新性，我想研究的创新性前提是可行性，如果研究设计根本无法进行又何谈创新一说呢。 第二点启发，关于论文撰写，我想大部分研究者在撰写科技论文的时候最头痛是当属讨论部分，常常不知道该如何撰写，我们从发表在NEJM上的这篇论文可发现文章讨论无所谓长短，结构分层清晰更重要。在前期撰写论文过程中，包括笔者本身在内的许多人都会有这种错觉，就是讨论要长，越长越好，但是通常写出的讨论就像老太婆的裹脚布又臭又长，长篇巨论，但都没有cue到重点，相信很多SCI杂志的审稿专家都会有类似的体会。笔者将讨论部分简化为以下五个部分（为贴近SCI论文写作用英文表述）： i. Summary of the main findings of the study（描述文章的最主要研究结果） ii. How the findings compare to prior studies (if any) （讨论这些研究结果与前人研究结果有何异同，请注意一定是有相同点或不同点，且这种异同点背后的原因） iii. Strengths and weaknesses of the study（研究的优缺点是什么，比如样本量大、验证方法多、聚焦于某一个前人没有涉及的疾病等，缺点是特别好发掘的临床研究比如说样本量较低、人群选择偏奇、机制阐明不彻底等） iv. Implications of the findings（研究结果有何意义，对临床疾病疗效判断的意义，对疾病机制理解的意义等） v. Conclusions （无需太长，总体描述研究内容及研究结果） 我们用上述5点来剖析这篇研究的讨论部分：第一段为一个整体概括，描述IPASS研究的内容以及主要研究结果；第二段详细介绍本研究所获得的研究结果；第三段阐明与本研究相关的既往研究结果，并分析与本研究的异同点；第四段本研究给临床带来的意义；第五段与第一段相似介绍本研究的另一个关于药物不良反应的结果；第六段，就是一个总体结论描述或是Take-Home Message。当然，这篇论文讨论并没有阐述研究的优缺点，作为开创新时代的历史巨著，可能作者认为这篇论文完美的设计没有明显不足之处。相信大部分文章都可以通过上述五个部分进行讨论，像八股文样结构进行讨论内容填充，因此讨论无需很长，想一想发表在NEJM上的IPASS研究讨论部分也不过仅仅1页篇幅不到。 作者 简介 秦保东，医学博士，主治医师，讲师，主持国家自然科学青年基金，上海市青年扬帆计划项目各1项，发表医学论文10余篇。 焦晓栋，医学博士，主治医师、讲师，中国宋庆龄基金会肿瘤诊疗与区域产学研联盟 理事，中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会委员。长期从事肿瘤内科的临床、教学和科研工作。作为长征医院国家药物临床试验机构肿瘤专业组的成员，主要负责并高质量地完成了多项国际和国内多中心临床研究。主持和参与包括国家自然科学基金、国家卫计委基金、上海市科委基金、上海市卫计委基金等13项。在医学期刊发表中英文论文10余篇。 臧远胜，副教授，副主任医师，硕士研究生导师，海军军医大学附属上海长征医院肿瘤科主任，上海长征医院国家药物临床试验机构肿瘤专业组组长；目前担任中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟理事会副理事长，中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会委员、中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会委员、中国医师协会呼吸医师分会中青年医师工作委员会委员、中华医学会器官移植分会移植感染学组委员、上海市健康科技协会肿瘤专家委员会委员、上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会常务委员等学术职务，同时担任《中国肿瘤时讯》编委，The Clinical Respiratory Journal、《中华医学杂志（英文版）》、《中华内科杂志》、《中华肿瘤杂志》审稿专家。以项目负责人主持包括国家自然基金、上海科技创新行动计划等10余项课题，发表SCI论文15篇，主编9部肿瘤相关论著。 此文为《临床研究经典案例解析》作者招募活动投稿文章。 |
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