微反应器高效合成三芳胺衍生物，过程简便、可控性强

新用户9802Zad2 2023-03-29 发布于上海

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微反应技术

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研究背景

10-苯基吩噻嗪衍生物是光催化剂、染料敏化太阳能电池和OLED（有机发光二极管）重要的结构单元(图1）。通常，衍生物是通过过渡金属催化的反应构建的，如Buchwald-Hartwig，Ullmann和Chan-Lam交叉耦合。

尽管这些方法证明了有效的位置选择性芳族胺化，但活性底物如芳基卤化物或芳基硼化物，在反应转化中通常是必需使用的。作为一种原子经济策略，通过Csp2-H / N-H交叉偶联的非直接芳香胺化引起了化学家的广泛关注。

以往，尽管光氧化还原和电合成化学理论应用在这一研究领域取得了一定的进步，但在工业中实现放大仍然具有挑战性，部分原因是对反应装置的高要求无法达到。因此，迫切需要一种易于操作，可放大且绿色的方法来合成10-苯基吩噻嗪衍生物。

在室温环境条件下，作者使用廉价的K₂S₂O₈作为氧化剂，建立了合成富电子苯胺的吩噁嗪化/吩噻嗪化或修饰三芳胺衍生物的方法。该方法在无催化剂条件下实现了完全的对位选择性胺化，使用流动化学微反应器高效合成，且反应过程简便，可控性强。

图1:Examples of important functional small-molecules

该研究由武汉大学高等研究院陈宜鸿课题组完成，论文已经在英国皇家化学学会旗下著名期刊《Green Chemistry》发表。

成果展示

在微反应器中，作者使用廉价的K₂S₂O₈作为氧化剂制备三芳胺衍生物简便、成本低且环保。根据电化学和电子顺磁共振研究，与N，N-二甲基苯胺相比，吩噻嗪类更容易被氧化成稳定的氮自由基中间体，这些自由基可以选择性地与苯胺自由基阳离子反应，形成高区域选择性C-N键构建。

作者使用 K₂S₂O₈作为氧化剂，吩恶嗪作为胺化试剂，构建了三芳胺嵌段。与电化学方案相比，该过程更便宜，更容易，并且不需要特殊的反应装置。

此外，该反应在流动化学反应器中效果良好，具有广阔的工业应用前景。

图文导读

为测试K₂S₂O₈是测试过的硫酸盐中最适合的，作者在乙腈 (3ml)溶液中混合了N,N-dimethylaniline（1a，0.2mmol），吩恶嗪（2a，0.3 mmol）和K₂S₂O₈（0.4 mmol）。在室温环境中搅拌混合1小时后，3a的分离收率可达92%（表1，第1条）。

使用其他溶剂（表1，第2-4条），如 MeOH, DMF or CH₃CN & H₂O混合溶剂，仍然可以获得良好的收率。值得注意的是，对水的良好耐受性意味着不需要无水操作，这有利于简化实验程序。我们还研究了2a用量的影响（表1，第5-7条）。

结果表明，增加的2a的用量可得到更好的产率，因为2a可能被过氧化或在氧化条件下聚合。随后，还检查了其他种类的过硫酸盐（表1，第8-10条），当K₂S₂O₈被Na₂S₂O₈,(NH₄)₂S₂O₈或oxone代替时，获得较低的产率，表明K₂S₂O₈是测试过的硫酸盐中最适合的。

表1：Optimization of Reaction Conditions

作者对苯胺衍生物C-H直接胺化的范围进行了实验，首先研究了N-取代基团的作用。反应过程中N，N-二烷基取代和N-烷基-N-芳基取代苯胺具有良好的耐受性（表2中3a，3b，3e & 3o）。还研究了吩噻嗪类的产率。

表2：Substrate scope of direct para Csp2-H amination of aniline & phenothiazine derivatives a.

然后，反应器模型以5 mmol的标准进行。由于存在不均匀搅拌引起的副反应（ SI Figuer S3），通过增加溶剂和底物的用量，只能获得51%的3a分离率（图3a）。因此，作者在流动化学微反应器（图3c）中进行了该反应，以便更好地混合底物。微反应器中转化反应非常有效和快速，1克（5 mmol）规模的反应中，1小时候可以获得73%的3a分离收率。此外，当使用吩噻嗪作底物时，以61%（62%）GC 产率可以快速得到 3g产物，（15g规模）。这些结果表明了这一策略进一步工业化的潜力。

图3：放大反应[a]：反应条件1a（5.0 mmol），2a（equiv.），K₂S₂O₈（2.0equiv.，在4 h内逐步加入），CH₃CN （50 mL），室温环境中在反应器中反应6小时。[c和d]在流动化学反应器中进行的反应，a:反应在反应器B中进行；b:该反应在反应器C中进行，详见SI。

虽然三苯胺衍生物可用作有潜力的光电子材料。然而，三苯胺的直接改性仍然是一个挑战，因为它具有良好的化学稳定性。惊喜的是，当作者选择4,4'-二甲基三苯胺和 2-氰基吩噻嗪作为底物时，将溶剂改为 CH₃CN和乙酸，并将反应时间延长至24小时，三苯胺的直接改性也可成功实现，以往电化学方法是不能实现的。

然后，作者研究了取代基效应（表3），仅提供三苯胺单胺化产物 5b，产率为 31%，而44,4-二甲氧基三苯胺单胺化物5C，产率为67%。对于吩噻嗪衍生物， 4-氯化或 4-三氟甲基吩噻嗪仅以低收率（5d，5e）得到胺化产物，而4-乙酰吩噻嗪给出中等收率（4f）。

因此可以得出结论，富电子的三苯胺和缺电子的吩噻嗪在该反应体系中匹配良好，可达到中等的收率。

表3：Substrate scope of direct para C-H amination of triphenylamine & phenothiazine derivatives. a

在确定了方法之后，作者进一步研究了其机制。电子顺磁共振(EPR)作为一种强有力的方法，被用来研究自由基途径。K₂S₂O₈和吩恶嗪混合后，通过EPR检测到N自由基（图4，A_N= 8.0 克，A_H= 3.8 克，A_H= 3.8 克，A_H= 3.8 克，A_H= 3.8 g）。

但是，K₂S₂O₈与N,N-二甲基苯胺混合后，检测不到任何信号。这一结果与Boyland-Sims反应一致，其中形成了两性离子中间体而不是自由基。N自由基主要存在于三种化合物混合在一起时，证明吩恶嗪比N,N-二甲基苯胺更容易被 K₂S₂O₈氧化。

图4：Electron paramagnetic resonance (EPR) experiment, the substrateswere mixed in MeOH.

为了进一步验证反应机理，作者又进行了DFT计算。如图5所示，该反应由吩恶嗪和K₂S₂O₈之间的单电子转移引起。该单电子过程的自由能垒约为18.8 kcal mol⁻¹（有关详细信息，请参阅 SI。以下吩恶嗪自由基阳离子进行去质子化将产生苯恶嗪N自由基。N，N-二甲基苯胺与KSO₄自由基之间的单电子转移会强放热(−20.2 kcal mol⁻¹)。吩恶嗪N自由基和N，N-二甲基苯胺自由基阳离子之间的交叉偶联仅具有8.2 kcal mol^-1的自由能垒。随后的去质子化伴随着目标产物的形成也存在强放热(−34.8 kcal mol^-1)。DFT计算证明，自由基/自由基交叉耦合是可行的。

图5：自由能曲线原理图。相对能量单位kcal mol⁻¹.

基于此，提出了介于1a和2a之间的合理机制，如图6所示。首先，2a被K₂S₂O₈氧化生成氮自由基6a。同时，自由基阳离子6b通过单电子转移形成。C–N键很可能是通过氮自由基6a和自由基阳离子6b之间的选择性自由基/自由基交叉偶联形成的。这种独特的反应可以解释氧化性C-H/N-H交叉偶联的专一对位选择。