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在过去的几十年里，我们对癌症的理解发生了根本性的变化。 随着人类对肿瘤的认识在不断深入，我们现在认识到，癌症不仅仅是一种疾病，而是一个复杂的生态系统。 肿瘤是肿瘤细胞和周围的正常细胞、以及各种免疫细胞（如淋巴细胞，单核巨噬细胞等）等在不断斗争、互相适应进化的。 如果把肿瘤的相关特征汇总到一起的话，微环境这个词来表示是在是太符合了。 肿瘤微环境（TME）包括多种免疫细胞类型、癌相关成纤维细胞、内皮细胞、周细胞和各种其他组织驻留细胞类型。 这些宿主细胞曾被认为是肿瘤发生的旁观者，但现在已知在癌症的发病机制中发挥关键作用。 TME的细胞组成和功能状态可能会因肿瘤发生的器官、癌症细胞的固有特征、肿瘤分期和患者特征而大不相同。 肿瘤也有“冷”“热”之分。“冷”肿瘤：也被称为免疫细胞抑制型肿瘤，其特点是肿瘤内部及周围T细胞浸润少。“热”肿瘤：也被称为免疫细胞浸润型肿瘤，其特点是：T细胞在肿瘤周围及内部大量浸润。 因此，了解疾病进展的肿瘤细胞内在、细胞外在和系统介质之间复杂的相互作用对于合理开发有效的抗癌治疗至关重要。 2023年3月13日，荷兰癌症研究所Karin E. de Visser和瑞士Lugwig癌症研究所Johanna A. Joyce在Cancer Cell发表综述文章The evolving tumor microenvironment: From cancer initiation to metastatic outgrowth，回顾了 TME 在癌症进展的每个阶段的重要性，包括肿瘤起始、进展、侵袭和内渗到转移扩散和生长。
 TME的主要细胞和非细胞成分肿瘤微环境（TME）是一个高度结构化的生态系统。 TME包括多种免疫细胞、肿瘤相关的成纤维细胞（CAFs）、内皮细胞和细胞外基质（ECM）等。这些成分可能因组织类型而异，并随着肿瘤的进展而共同进化。 TME中的各种细胞可以是肿瘤抑制性的，也可以是肿瘤支持性的。
（1）免疫细胞✔ 适应性免疫细胞
✔ 髓系免疫细胞
✔ 适应性和先天性免疫细胞
（2）基质细胞和基质
（3）血管细胞
TME形成的基本原理：癌症细胞与宿主细胞之间的相互通讯癌细胞通过招募和重编程非癌宿主细胞以及通过重塑血管系统和细胞外基质，来协调一个支持肿瘤的环境。 这一动态过程依赖于癌细胞和TME的常驻或招募的非癌细胞之间的异型相互作用。 TME中有多种机制可以调节这种细胞间对话，包括通过细胞间接触和旁分泌信号传导。 ✔ 接触依赖性通讯由粘附分子介导，包括整合素、钙粘蛋白、选择素和免疫球蛋白超家族成员，也通过间隙连接和隧道式纳米管介导。 ✔ 除了直接的细胞-细胞接触外，通过释放细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶的旁分泌信号传导对TME内的细胞间通讯也至关重要。 ECM（细胞外基质）通过充当分泌分子的基质和细胞粘附和迁移的底物来促进细胞间通信，从而形成癌症中复杂的信号网络。
 肿瘤起始：组织稳态的破坏恶性细胞必须克服多个节点才能成功形成肿瘤。 （1）免疫平衡的打破我们的免疫系统对于抵御危及生命的病原体、伤口愈合和根除受损细胞至关重要。 对癌症演变的分析表明，最初的低度病变的特征是原始T细胞大量涌入，表明免疫系统在其最早阶段就感应到了这种转变。然而，随着病变的进展，观察到活化的T细胞和髓系细胞的过度积累，以及参与免疫抑制的基因的上调。 活化的CD8 T细胞减少，PD-L1和CTLA4表达增加，调节性T细胞（Tregs）增多，T细胞受体（TCR）克隆类型减少。随着这些病变的进展，向免疫抑制性TME的转变随之而来。 （2）炎症：肿瘤进展的催化剂肿瘤发展过程中，炎症是由一种无法解决的破坏性适应性先天免疫细胞串扰所表征的。 在长期炎症信号、缺氧、低pH和代谢产物水平改变的影响下，这种炎症会变得慢性和具有破坏性。 慢性炎症组织的特征通常是Th2型免疫反应和髓细胞的积聚，这些细胞向免疫抑制的功能状态极化，分泌活性氧（ROS）、促炎细胞因子、趋化因子、生长因子和促血管生成介质。总之，这些可能导致组织损伤、上皮细胞突变、内皮功能障碍和血管生成、免疫抑制和基质重塑，最终导致肿瘤的发生和发展。 （3）肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）和细胞外基质重塑与免疫细胞一起，CAF是许多肿瘤的主要成分。一些肿瘤，如肝细胞癌，是由异常活化的成纤维细胞引起的，特别是在纤维化或肝硬化的肝脏中。 CAFs对TME的动态变化也表现出可塑性。最近的研究表明，CAF由多种亚型组成，这些亚型在肿瘤进展过程中发生变化，并在空间上受到调节。 最近的研究表明，CAFs可以通过多种机制帮助肿瘤逃避免疫控制。 ✔ CAF主要负责TME内ECM的沉积和重塑。临床前研究表明，CAF通过分泌CXCL12和TGF-β，导致ECM沉积产生物理屏障，直接阻止T细胞募集或激活。 ✔ 此外，CAFs还通过分泌包括IL-6、IL-1β、VEGF、CSF-1、CCL2在内的介质动员和编程免疫抑制性髓系细胞，间接干扰抗肿瘤免疫，并通过促进Tregs的积累发挥免疫抑制活性。 ✔ CAF还直接影响癌症细胞。在人类乳腺癌和肺癌样本中，CD10 GPR77 CAF亚群通过分泌IL-6和IL-8为癌症干细胞提供生存空间，从而促进肿瘤形成和化疗抵抗。 （4）血管生成促进癌症进展血管生成，即发展新生血管的过程，对肿瘤的发生至关重要。 一旦肿瘤长到1-2毫米，它就必须建立自己的氧气和营养血管供应。肿瘤发生过程中血管生成的开始是一个复杂的过程，涉及内皮细胞、周细胞、壁细胞、癌症细胞、肿瘤相关免疫细胞和CAFs之间的广泛串扰，以及内皮细胞的显著异质性和可塑性。 组织缺氧是血管生成的主要诱因。许多对缺氧有反应的分子可以促进血管生成转换，其中血管内皮生长因子（VEGF）及其下游信号通路是主要的驱动因素。 此外，肿瘤相关髓系细胞通过促血管生成介质，包括VEGF-A、FGF2、PIGF、TNF和BV8，促进肿瘤血管生成和增加血管通透性。这些细胞还产生蛋白酶，如MMPs和组织蛋白酶，这些蛋白酶分解ECM并释放螯合的促血管生成分子，使其具有生物可利用性。 重要的是，血管系统和免疫细胞之间的作用是相互的。越来越多的证据表明，肿瘤诱导的血管生成有助于免疫抑制和免疫逃避。例如，调节免疫细胞归巢和运输的血管粘附分子可以被下调。 肿瘤进展：癌细胞的侵袭和迁移、血管内渗一旦肿瘤成功地在血管生成、炎症和纤维化之间建立了相互加强的联系，它们就可以进入疾病进展的下一阶段：局部侵袭。 侵袭性生长是癌症的主要特征之一，为转移性传播奠定了基础。 侵袭是一个复杂的多步骤过程，为了与邻近的癌细胞分离，必须破坏上皮细胞与细胞之间的粘附。 转移过程中的下一个限速步骤是将癌症细胞注入血液或淋巴循环。癌症细胞跨内皮层进入循环的机制复杂、依赖于环境，并受癌症细胞固有特征、ECM的特性和血管系统类型、微环境因素以及缺氧程度的影响。 肿瘤转移：转移前生态位的形成发展中的肿瘤对宿主的影响并不局限于局部TME。通过旁分泌效应，原发肿瘤触发一连串事件，在远处器官中产生癌症细胞传导微环境，然后发生转移扩散。 触发导致转移前生态位相生成的一系列系统变化的起始信号包括肿瘤衍生的可溶性介体，最显著的是G-CSF、VEGF-a、PLGF、TGF-β，TNF以及携带肿瘤信息的EVs。 原发性肿瘤促进转移生态位的另一个机制是通过肿瘤诱导的全身炎症和免疫抑制，有利于播散性癌症细胞的免疫逃逸。 循环肿瘤细胞（CTC）的生存之战一旦肿瘤细胞侵入循环，它们就会在这种外来微环境中立即受到一系列不同的生存挑战，包括由细胞脱离引起的失巢，血液循环中的高剪切力以及免疫介导的攻击，这些共同导致大多数CTC的死亡。 尽管如此，对于通过循环存活下来的一小部分CTC来说，它们可以通过各种机制逃避破坏。其中包括： ★CTC聚集，其通过诱导NANOG、SOX2和OCT来促进干性； ★与特定的免疫细胞如中性粒细胞或血小板的结合，从而逃避包括NK细胞在内的细胞毒性免疫细胞的作用。 器官趋向性和外渗对于通过循环存活的一小部分CTC，其转移过程中的下一个限速步骤是外渗到转移器官。这在一定程度上取决于每种原发性癌症的潜在器官趋向性。 这种器官趋向性受到多种机制的影响，包括趋化因子、代谢物和EV等因素的信号传递，这些因素有助于CTC定向迁移到特定器官。 此外，CTC所走的特定循环路线以及癌症细胞为了进入特定器官而必须跨越的不同血管屏障的范围进一步影响了它们的最终目的地。 对于外渗过程本身，肿瘤细胞必须首先停止并附着在内皮管腔上，同时不断受到周围快速流动的血液的高剪切力。 肿瘤细胞和内皮细胞表达的细胞粘附分子及其配体、整合素和ECM成分促进了这一步骤。 渗出后，CTC通常留在血管附近，这对其命运至关重要。 肿瘤的休眠和生长播散性肿瘤细胞（DTC）在外渗到继发部位后，面临着来自外来组织环境的一系列新挑战，并且绝大多数肿瘤细胞再次被宿主防御机制杀死，包括免疫监测。 少数存活下来以培育新器官的DTC通常留在脉管系统附近。 来自血管周围生态位（PVN）的分子信号，以及组织特异性生态位，如骨的内膜生态位，最初似乎使DTC处于休眠状态，这可能会保护它们免被免疫系统的识别和杀死。 休眠是转移级联反应中最不为人所知的阶段，部分原因是研究这些罕见细胞的固有挑战。这些细胞会停止增殖，并可以在静止状态下存活，有时长达数年至数十年。 最近的研究开始揭示对控制休眠开始的机制、休眠在潜伏期的维持以及休眠后的重新激活的研究，尤其是与微环境的关键相互作用，以实现器官特异性转移的精细调节。
小结随着近年来在肿瘤微环境范围和理解上的发展，我们逐渐意识到TME的巨大复杂性和相互关联性，以及它在不同器官和患者之间的多样性。TME中细胞、过程和信号通路的治疗靶向就被认为是一种有前途的策略。 随着单细胞分析技术和人工智能的技术突破，对于TME的研究将在未来几年取得关键进展，相信在不久的将来，靶向TME能够造福更多的癌症患者。
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