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关键词：心血管疾病；时辰药理学；给药方案
中国药师990514 摘 要 心肌缺血、急性心绞痛、室性心律失常和心原性猝死的发病有日节律性，其高峰发作在上午6：00～12：00。而血压、心率、儿茶酚胺释放及血小板聚集的节律性对其发病有重要作用。掌握这类时辰规律变化有助于制定最佳给药方案。
时辰治疗学的目的是通过调动生物节律效应以增强药物效应并减少减轻其不良反应。皮质激素和抗肿瘤药物的时辰治疗学早已广为人知，而心血管疾病的时辰治疗学尚处于起步阶段。现就近年来血栓栓塞，高血压，缺血性心脏病和心律失常的药物时辰治疗作一复习。
1 心血管疾病发病的日节律
新近研究证实，多种心血管疾病在每天6：00～12：00发病率最高[1，2]。
1.1 心肌缺血
通过随身心电描记监护仪发现，慢性稳定型心绞痛和无症状心肌缺血病人的心肌缺血发作有日节律性，每晨醒后1h内发作频率最高。
1.2 急性心肌梗死
一项多中心临床研究以测定血浆肌酸激酶浓度和临床梗死症状为指标，发现急性心肌梗死在上午7：00至12：00发生率最高。
1.3 室性心动过速
68名未并发急性心肌梗死的持续性室性心动过速病人，全部病人射血分数为35±13%，24h连续心电描记监测病人室性异位节律在上午10：00～12：00为高发期。只有一项研究报道室性心动过速高发期在午后，其中曾患陈旧性或初发性心肌梗死者的室性心动过速均在中午12：30左右发生，老年急性心肌梗死者的高峰发作时间则在16：00左右。
1.4 心原性猝死或中风
一项对心原性猝死的回顾性研究发现，多在上午发生。其他类似研究也证实70%以上的心原性猝死在7：00～9：00发生，缺血性中风也多在上午这段时间内发生。
2 生理因子的节律性
血压、心率、儿茶酚胺释放和血小板聚集均有日节律性，活性高峰多出现在早晨和上午这段时间内。心血管疾病在早晨和上午时段内发病率和死亡率的增高与体内有关神经递质活性增强呈明显时谐相关性。
早晨和上午时段内冠脉阻力和前臂血管阻力最大，这些因素可使冠状动脉血流量减少。儿茶酚胺释放增多引起血管变应性增强致使血管阻力增加。血管造影术表明，冠脉疾病患者早晨时段管径较傍晚细；上午给以硝酸甘油后其血管管径增大的幅度较下午给药时明显，表明冠脉张力在上午高于下午。
体内纤溶系统活性是引发心血管不良事件另一重要因素。纤溶系统中的两种调节因子：内源性纤维蛋白溶酶原激活剂Ⅰ型抑制剂和组织纤维蛋白溶酶原激活剂，其血浆浓度呈日节律变化。前者的峰浓度在清晨4：00～6：00，此时纤溶系统活性最低，故在这段时间内血栓形成的可能性最大，易诱发不稳定型心绞痛，急性心肌梗死，缺血性中风和心原性猝死等危症。
3 亚群病人差异
某些亚群(sub-groups)病人的心血管病变并不在清晨神经递质活性高峰期内发生。对4796名急性心肌梗死患者的调查表明，其心血管意外发作呈双峰时相，第一时峰(28%)在6：00～12：00，第二时峰(25%)在18：00～24：00。这类病人中有30%存在无Q波梗死或充血性心衰史，其发作多集中在夜间；使用β-阻滞剂者，70岁以上老人，女性，吸烟者和糖尿病病人在6：00～12：00和18：00～24：00两个时段具有等峰高发期。而曾患心肌梗死而非Q波梗死者的发病无高峰发作时间[3]。
继发于冠心病的充血性心衰病人一般无正常人的日节律。这些患者一天内心率和血压的变化较小，这是由于左心室功能严重障碍所致；病人夜间心率较快，其增快的程度与左心室功能障碍的程度成正比。由此推测，在左心室功能损害时，心率和血压正常的日节律发生变化可能表明调节机制的变异(如心肌直接调节心率和血压的变异)或神经反射及激素效应的变异(如迷走神经调节的醛固酮和抗利尿激素释放增多)。这表明处于特定病理生理状态病人的血流动力学的日节律呈多相性[4]。
4 外界因素
应激状态，体力活动增加等外界因素均可独立地或与体内因素联合增加心血管发病的可能性。
对冠心病病人进行智力测定和前臂冰水浸渍等非劳累性实验时其心肌灌注量下降，这两种外源性应激因素均可作为冠心病病人心肌缺血的独立发病因子。非劳累性心肌缺血与劳累性(如运动)心肌缺血的原因不同，后者的缺血通常是由于心率增快，血压增高引起的心肌需氧量增加所致；而非劳累性缺血的机制尚有待阐明。血管造影表明，冠心病病人作此类应激实验时能见到冠脉损害区的血管收缩，以放射核素对21名已证实有运动性缺血的冠心病病人作精神应激实验时发现其左心室壁运动发生改变，而对照组12名非冠心病者则未见上述变化。
冠心病病人吸烟时心肌灌注量减少。由此反馈引起心率和血压变化的幅度较运动性缺血所致的要低得多；而表现为ST段改变的心肌缺血发生率，在吸烟的冠心病病人较不吸烟者更高[5]。另外，季节变化也可改变血压，心率，儿茶酚胺释放和血脂水平的日节律变化。
总之，在神经递质高峰活跃期间为心血管疾病的高发期，具有正常作息周期的大多数病人的神经递质高峰活动期，多在早晨。而某些亚群病人的神经递质高峰活动期可能有改变，应激，劳累和吸烟等外界因素则可增加心血管疾病发病的可能性。
5 心血管疾病的时辰治疗学
5.1 血栓栓塞
以肝素作持续静脉滴注时，上午8：00给药的平均部分凝血活酶时间(APTT)较20：00给药缩短50%，肝素的这种日节律性显示出其药效与用药时间的关系，似可说明不同时段体内凝血机能亢进程度高低对肝素活性的一种相对抵抗性。但不论其机制如何，若以固定剂量使用肝素，在一天中血栓栓塞高峰发作时间内就显得用药量不足(不能控制发病)，而在低发作时间内又成了超剂量给药(产生毒性)，测定APTT能够掌握肝素活性的日节律性，以便调整剂量使其在日内各时段内肝素均能发挥其恰当的抗凝活性，并使药物毒性降低[6]。t-PA等抗栓药物也呈日节律性，早晨给药其活性较低，似应加快滴速以提高其血药浓度。
5.2 高血压
多数降压药物往往不能保证在一天24h内均有稳定的降压效应，于是在某个时段内，中风、血栓栓塞、急性心肌梗死的发生率就可能升高。如早晨儿茶酚胺释放增多，肾上腺素能活性增强，此时使用β-阻滞剂应当最有效，但观察结果却不一致。一些降压药物的时辰治疗作用见表1。
氧烯洛尔(oxprenolol)对于早晨血压和心率控制作用较差，哌唑嗪能控制24h血压，但对血压日节律无影响。卡托普利、赖诺普利和贝那普利等对血压日节律均无作用。尼群地平和维拉帕米缓释剂可控制白天血压，但对早晨血压日节律性升高无作用；肝血流和内源性清除率的变化对维拉帕米等一些钙拮抗剂动力学影响明显，除生物节律外，一些可以影响肝血流的因素如进食、年龄及具广泛肝代谢的药物均可使这类药物动力学产生变化[7，8]。表1所示，以拉贝洛尔对血压日节律作用最强，故其降压作用最佳。
表1 一些抗高血压药的时辰治疗作用[7～9] 药物
病例，用量和用法
结 果
阿替洛尔
12例轻中度高血压病人，100mg.d-1起
与给药前相比，24h内心率均降低，除22：00～1：00和7：00～8：00时段外，全天舒张压，收缩压均降低
阿替
洛尔
6例原发性高血压病人，100～200mg.d-1
白天血压均降低，夜间至清晨降低不显著，6：00～9：00血压升至治疗前水平
吲哚
洛尔
12例高血压病人，10～20mg.d-1，疗程17周
与剂量无关，qd或bid给药对24h内血压控制无差异，对深夜至早晨血压控制疗效均较差
拉贝
洛尔
16例高血压病人，200mg.d-1，疗程8周
治疗前血压变化呈日节律，8：00～12:00最高，给药后收缩压降低，疗效稳定且未呈治疗前的上午血压峰态，舒张压和心率降低不明显
拉贝
洛尔
12例原发性高血压，100mg,bid或tid，疗程7～12d
二种用法均能使全天24h血压降低，收缩压降低19%，舒张压降低20%，但睡眠期间对血压控制的效果较寐后差
依那
普利
10例轻中度原发性高血压，10mg.d-1，早7：00或晚19：00，疗程3周
7：00用药降压持效7.4h，峰效在午后；19：00用药降压持效12h，峰效在早晨；原药和代谢物血液及其ACEI作用与峰降压效应无关
伊拉
地平
13例轻中度高血压，5mg.d-1，疗程26周
安慰剂对照，治疗组收缩压，舒张压和平均血压均明显降低，治疗后11例收缩压和12例舒张压呈日节律变化。病人夜/昼血压比率的个体差异明显
5.3 缺血性心脏病
单硝酸异山梨醇不必经由肝脏代谢，不受肝血流和肝代谢的时辰生物学节律的影响，故其药动学变化波动较小，不过，这一结论仅在单硝酸异山梨醇的缓释剂型中得到验证[10]。
β-阻滞剂对于心率和血压控制效果较好，治疗稳定型心绞痛疗效颇佳，对这类病人作连续心电描记监护表明，其中87%的缺血无临床症状，患者中未使用β-阻滞剂者的无症状心肌缺血多在6：00～18：00期间发生；新近曾发生无症状缺血者在作运动试验时其心肌缺血表现迅速，而使用β-阻滞剂者发生缺血的频率和持续时间明显降低[11]。无症状心肌缺血为临床恶兆，故对稳定型劳累性心绞痛的抗心肌缺血药物联合预防方案应包括β-阻滞剂。
变异型心绞痛的情况比较复杂，某些患者的发作呈日节律，其高峰发作时间多在上午。由于变异型心绞痛的基本表现是血管痉挛，故单用β-阻滞剂不妥。钙拮抗剂可作为本病预防心肌缺血之用，选用控、缓释剂型，特别是在早晨能维持足够血浓者效果更好，硝酸酯类也可用于急性心肌缺血，但对变异型心绞痛的长期预防效果尚有争议。有人报道对变异型心绞痛给予硝酸甘油早晨较下午的效果好，这说明这类病人在早晨时段内血管的收缩作用是增强的。由于变异型心绞痛患者在早晨使用硝酸酯类后其效力逐渐减弱，其在一天24h能否有足够的预防作用尚不清楚[12]。
阿司匹林抗血小板聚集作用明显，肠溶剂可作为预防心肌缺血的首选药物；与晚间服药相比，早晨服药后可在上午时段维持更高血药浓度；但对不稳定型心绞痛和心肌梗死病人，更适合选用80～325mg的速效阿司匹林咀嚼片[13]。
血浆脂质浓度和胆固醇合成也有日节律变化，大多数人体内胆固醇高峰合成和LDL受体高峰表达时间均在深夜并持续至早晨，夜间服用抗高血脂药可保证在胆固醇高峰合成期间维持较高的治疗浓度[14]。
5.4 抗心律失常
在著名的CAST中，持续性室性心动过速多在早晨和傍晚发生，其中约30%发生在寤后2h内，但使用β-阻滞剂者的室性心动过速多在傍晚和夜间发生。此前也有人报道，室上性心动过速的发生呈双相时峰，而服用β-阻滞剂者却集中于夜间发作。这些结果表明，在早晨发作的心律失常为肾上腺素能张力改变所致，而迷走神经张力亢进等因素可能就是晚上发作的原因；若能肯定这一点，给予具有抗胆碱能作用的抗心律失常药(如奎尼丁等)，并使其在夜间高危期内达到治疗的峰值浓度，将有可能有效地预防心律失常[15]。
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