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撰文：安徽中医药大学 Friday 专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授 近年来，针对神经系统疾病的细胞新药研发受到了政策的关注。此前发布的《上海市促进细胞治疗科技创新与产业发展行动方案（2022—2024年）》，其中主要任务就包括了重点推动针对神经系统疾病等的细胞治疗产品研发和技术攻关，推进细胞治疗产品临床规范应用，提升细胞治疗临床研究能力和诊疗水平。
神经系统作为人体的高级司令部，它在日常的生命活动中担任着不可或缺的角色。由于神经细胞具有高度的精密型和相对不可再生性，使得神经系统的疾病具有治疗难度高、致残性高、死亡率高等特点。如何更好的治疗神经系统疾病一直以来是医学界的难题。 间充质干细胞结构相对简单、免疫原性低，可以较好的移植到自身或同种异体的体内，借助抗凋亡、旁分泌及多向分化的功能，使其活跃在各项生物医学研究领域中，其中包括神经系统疾病。
近期一篇发表在Advanced science 杂志上的一篇文章[1]向人们介绍了间充质干细胞在治疗神经系统疾病领域上的最新进展，或可给研究者及临床工作者提供新的研究思路。今天我们就通过这篇综述一起认识神经系统疾病领域的细胞治疗临床发展现状。
图 1 MSCs活动促进神经系统再生，图片来自文献[1] MSCs在脑梗死、帕金森等疾病的治疗研究进展 1、脑梗死 脑梗死是我国常见的脑血管疾病类型，约占国内脑卒中70%左右[2]，该病的特异性治疗主要为静脉溶栓、血管内治疗，但由于治疗窗窄，对医务人员要求高，部分患者很难的早期得到有效的治疗，致死致残率高，给家庭和社会带来极大的负担。 MSCs由于具备神经源性潜力和神经保护、免疫调节功能受到了研究者的重视，动物模型显示MSCs能促进神经发生和分化，增加血管生成，并能抑制梗死后的炎症反应，从而促进神经功能的恢复。基于上述研究成果，后续多项临床试验也证实了MSCs输注的安全性和可行性，一些患者的神经功能得到了改善。 2.阿尔茨海默病（AD） AD是老年人最常见的痴呆类型，β-淀粉样蛋白（Aβ）瀑布假说和tau蛋白学说（神经纤维缠结）是目前较为公认的发病机制。然而药物治疗只能缓解AD患者的症状，并不能治愈疾病。 MSCs移植为 AD 的治疗提供了新的可能，基于临床前研究，MSCs可以减少 Aβ 沉积和异常蛋白质降解，上调乙酰胆碱水平并增加神经细胞存活量，从而改善 AD 动物模型的空间学习记忆。此外，MSCs移植可增强海马神经生成，稳定突触结构，调节神经炎症。早在2011年，韩国进行了首个同种异体MSCs的立体定向脑输注的I 期临床试验，结果证实该疗法是安全的，并且美国食品药品监督管理局 (FDA)在2015年在本土也批准了首个类似的临床 II 期试验。
图 2 MSCs治疗AD的作用机制[3] 3.帕金森病(PD) 由于黒质多巴胺能神经元变性坏死，患者出现一系列的运动障碍表现，如静止性震颤、运动迟缓、姿势平衡障碍。动物研究显示，注入MSCs后，多巴胺能神经元的数目增加，可以改善PD引起的运动障碍。尽管目前临床上对PD移植MSCs的研究不多，但少量的数据显示了患者的“面具脸”和步态异常能得到一定程度的改善，并且，这种神经系统的改变可以被颅脑MRI观测到。  此外，研究者还发现MSCs在治疗颅脑损伤、亨延顿病、肌萎缩侧索硬化等疾病中具有积极的作用。 MSCs移植治疗神经系统疾病的临床使用方式探讨 将MSCs移植到神经系统特定部分发挥作用是其治疗神经系统疾病的关键，目前MSCs的移植方式主要有以下4种。 1.局部注射：在立体定位后，通过注射管道将MSCs悬浮液注入特定的脑实质部位。优点是精度高，但该操作风险高，易导致脑出血等严重后果，并且由于细胞局部大量聚集，氧及能量代谢易出现障碍，从而导致细胞过早的凋亡。 2.鞘内注射：鞘内注射是将MSCs注入蛛网膜下腔，使其随着脑脊液循环到达脑组织而发挥疗效，能避免上述局部注射带来的损伤。遗憾的是，这种方法利用率较低，仅2.4%的移植细胞能够归巢，并且还有引起梗阻性脑积水的风险。
3.血管内注射：静脉注射其风险小，但作用有限，仅有少量的细胞出现在脑内的特定区域。相比之下，动脉内给药能使MSCs更好的定植，并且分布更均匀、更广泛。另外研究表明，动脉注射对时间窗要求较严格，并且有引起栓塞的风险，需要注意权衡利弊。 4.鼻内给药：鼻腔内的支持细胞、双极嗅觉神经元等可以通过胞饮作用将药物输送到嗅球和其他脑区。在鼻腔内给予MSCs后 ，在中脑、纹状体等组织中可以找到该类细胞的痕迹，并且在嗅球中浓度最高，进一步验证了该途径的可行性。
图 3 MSCs移植的途径 目前文献报道最常用的MSCs移植方式是经血管系统移植，这意味着移植细胞必须通过血-脑屏障，血-脑脊液屏障等天然阻隔才能够到达目标区域，使得MSCs迁移和定殖效率较低。为了解决这一问题，研究者们通过细胞培养条件的预处理、基因改造、细胞膜蛋白成分修饰等方法对MSCs进行加工，使其更高效的透过屏障，更好的发挥治疗作用，这无疑是此类患者的福音。 小结 神经系统疾病是现代医学的巨大挑战，是全球第二大死亡原因，大多数患者在确诊后无法获得有效的治疗，再生医学为神经系统疾病开辟了新的治疗方法，随着研究的深入，MSCs向大脑的靶向迁移技术必将突破，该技术或将成为攻克神经系统疾病治疗难题的关键。 参考文献： [1]Andrzejewska A, Dabrowska S, Lukomska B, Janowski M. Mesenchymal Stem Cells for Neurological Disorders. Adv Sci (Weinh). 2021 Feb 24;8(7):2002944. [2]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J]. 中华神经科杂志,2018,51(9):666-682. [3]Si Z, Wang X. Stem Cell Therapies in Alzheimer's Disease: Applications for Disease Modeling. J Pharmacol Exp Ther. 2021 May;377(2):207-217. 本文为知识性科普，仅供学习、交流，请勿用作商业用途。 |
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