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今天带来VEGF信号通路解读，欢迎留言交流。血管生成是形成新血管的过程。它在生长发育和伤口愈合中都很重要，但在肿瘤发生中也有重要作用。这两期介绍下两种血管生成的经典途径：VEGF信号通路以及血管生成素-TIE2信号转导。  血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）在遗传上是一种高度保守的信号通路，从简单系统进化到复杂系统。VEGF在无脊椎动物系统（果蝇或果蝇）中的早期进化作用是引导血细胞的运动和传播，以消除死亡细胞，并对感染和伤口产生防御或炎症反应。随着时间的推移，VEGF、PDGF（血小板衍生生长因子α多肽）和相关信号受体家族的作用，在脊椎动物系统中提供了更复杂和多样化的细胞功能；例如，在血管形成中的独特作用，VEGF信号转导对血管生成和肿瘤生长过程至关重要。  VEGF是一种肝素结合的同二聚糖蛋白，通过内皮特异性受体酪氨酸激酶/VEGFRs（血管内皮生长因子受体）、VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR/Flk1）和VEGFR3（FLT4）发挥作用。VEGF家族的生长因子目前包含其他六个已知的成员，即PLGF（胎盘生长因子）、VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD和orf病毒VEGF同源物。除VEGFRs外，Nrp1（neuroplin-1）也在内皮细胞中表达，并作为VEGF的一种亚型特异性受体发挥作用。血管内皮生长因子（VEGF）或VEGF家族任何受体基因的失调，都可能会因为血管的发育失败导致胚胎的死亡。  VEGF刺激不仅影响内皮细胞信号传导，而且影响肿瘤细胞表达VEGFRs。在原代内皮细胞中，许多信号转导分子被激活或修饰以响应VEGF的刺激。受体二聚和自磷酸化后，信号转导分子直接被受体结合激活，主要靶点包括PI3K（磷脂酰肌苷-3激酶）、PLCγ（磷脂酶-Cγ）、GRB2（生长因子受体结合蛋白-2）、SOS（七子体）、Src同源结构域SHC蛋白。PI3K的激活通过PIP2（磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸）降解导致PIP3（磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸）的积累，进而通过结合其胸膜蛋白同源结构域Akt介导Akt（v-Akt小鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物）/PKB（蛋白激酶-B）的膜靶向性和磷酸化进入Akt信号并调节内皮细胞存活。这些事件对于VEGF诱导的内皮细胞迁移、细胞增殖和肌动蛋白重组也很重要。PLC-Gamma也可在VEGFRs下游中被激活。磷酸化的PLCγ催化PIP2水解生成IP3（肌醇-1,4,5-三磷酸）和DAG（二酰甘油），这两种物质分别被认为能刺激体内钙的释放和激活PKC（蛋白激酶-C）。事实上，血管内皮生长因子引起的钙离子释放增加，对内皮型一氧化氮合酶（Endothelial Nitric Oxide Synthase，eNOS）的激活和调节一氧化氮和前列腺素（其中包括前列腺素／PGI2和PGE2/前列腺素-E2）的短时产生非常重要。  从受体到Ras激活的一个主要途径涉及衔接蛋白GRB2与受体的直接关联，以及随后的鸟嘌呤核苷酸交换蛋白SOS的刺激。另一个可能的途径是由衔接蛋白SHC介导的。VEGF刺激SHC磷酸化，促进SHC-GRB2复合物的形成。这可能导致Ras激活，导致Raf1（v-Raf1小鼠白血病病毒癌基因同源物-1）>MEK（MAPK/ERK激酶）1/2>ERK（细胞外信号调节激酶）1/2级联的激活，该级联对生长刺激至关重要，大多数蛋白酪氨酸激酶受体下游包括转录因子c-Fos的激活。此外，VEGF还诱导内皮细胞Raf1>MEK1/2>ERK1/2>cPLA2（胞浆磷脂酶A2）途径的PKC依赖性和Ras非依赖性。这些机制最终控制血管通透性和血管生成。VEGF不仅在血管系统的正常发育和分化中起着重要作用，而且在肿瘤血管生成等病理性血管生成中起着关键作用。另一方面，VEGFRs在肿瘤相关内皮细胞中的表达通常上调，这与VEGF作为旁分泌因子的主要作用一致。因此，VEGF信号通路可能是调节炎症反应和血管生成的重要靶点，为干预严重的炎症或自身免疫性疾病提供了新的机会。 |
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