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近日，加拿大多伦多大学的研究人员与Insilico Medicine合作，利用名为Pharma.AI平台（Insilico Medicine基于人工智能构建的药物发现平台），该平台包含一个生物计算引擎PandaOmics和一个生成化学引擎Chemistry42，仅仅用了30天的时间就发现了一种新的肝癌（HCC）治疗靶点。 研发过程中，技术人员将蛋白组学的信息输入到PandaOmics，从中筛选有价值的蛋白组学信息，Chemistry42基于AlphaFold预测的结构生成潜在的药物靶标分子，仅仅合成了7个小分子后，便筛选得到了作用靶点为细胞周期依赖性激酶20 (CDK20，当前无蛋白晶体结构解析)的小分子，通过细胞实验验证，其结合常数Kd值为9.2±0.5 mM。通过第二轮AI驱动的化合物生成，发现了一种更有效的命中分子ISM042-2-048，该分子表现出良好的CDK20抑制活性，IC50值为33.4 ± 22.6 nM(n = 3)。这项工作是首次将AlphaFold应用于药物发现，并找到中有效的抑癌分子。   图1 ISM042-2-048分子结构整体流程如下图2所示，由于目前对于肝癌缺乏有效的抑制剂，所以肝癌细胞作为研究的主要对象，通过分析肝癌相关的10个数据集和文本数据，PandaOmics提供了top 20的靶标，通过多维度过滤的方法，最终选定CDK20作为初始的靶标结构。利用Chemistry42平台从8918个分子中筛选出7个最可能的分子进行合成和生物实验，仅仅用了30天的时间便找到了第一个命中的分子ISM042-2-001（图3），基于预测到的结合模式进行了第二轮筛选，并找到了具有nmol水平的的小分子ISM042-2-048。  图2 整体分析流程
图3 ISM042-2-001分子结构 基于结构的药物发现(Structure-based drug discovery, SBDD)一直是识别靶标分子和进行先导化合物优化的主要方法。AlphaFold预测的蛋白质结构被认为是一种强大的工具，可以用于识别没有或有限的结构信息的新型靶点对应的药物小分子。 PandaOmics 使用深度学习算法来分析各种类型的数据，包括基因组学、蛋白质组学、图像和文本数据。在处理这些数据时，PandaOmics 使用了一种称为“生成对抗网络”(Generative Adversarial Network，简称 GAN)的技术。这种技术涉及到两个神经网络的竞争。一个网络被称为“生成器”，它的任务是生成一些与给定数据相似的新数据。另一个网络被称为“判别器”，它的任务是确定一个给定数据是真实数据还是生成的数据。这两个网络相互竞争，以产生更准确的结果。通过使用 GAN 技术，PandaOmics 能够有效地处理各种类型的数据，并提供更准确的结果。   参考文献： Ren F, Ding X, Zheng M, Korzinkin M, Cai X, Zhu W, Mantsyzov A, Aliper A, Aladinskiy V, Cao Z, Kong S, Long X, Man Liu BH, Liu Y, Naumov V, Shneyderman A, Ozerov IV, Wang J, Pun FW, Polykovskiy DA, Sun C, Levitt M, Aspuru-Guzik A, Zhavoronkov A. AlphaFold accelerates artificial intelligence powered drug discovery: efficient discovery of a novel CDK20 small molecule inhibitor. Chem Sci. 2023 Jan 10;14(6):1443-1452. doi: 10.1039/d2sc05709c. PMID: 36794205; PMCID: PMC9906638. 关注我获得 |
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