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肿瘤已经成为威胁人类生命健康的重要因素。近年来，新的抗癌手段、药物也是层出不穷，其中，被称之为“生物导弹”的抗体偶联药物（Antibody–drug conjugates (ADCs)）脱颖而出，高疗效、低毒副成为各大药企研发的目标，也在多个癌种中展现出很好的疗效。今天我们就来聊一聊生物导弹ADC的发展之路。 什么是ADC？众所周知，化疗虽然高效但并不能区分肿瘤细胞和健康细胞，从而导致很大的毒副作用；靶向治疗能精准的狙击肿瘤细胞，但难逃耐药的“魔咒”。如果将化疗与靶向治疗相结合会不会达到1+1>2的效果呢？于是，ADC药物应运而生。ADC类药物，就是将靶向特定抗原的抗体（mAb），通过连接子（linker）与药物载荷-细胞毒小分子（payload）连接在一起。ADC药物依靠抗体的特定靶向性到达肿瘤细胞，再通过内吞作用进入到细胞，在低pH值或溶酶体蛋白的作用下linker断裂，释放出细胞毒小分子，从而发挥对肿瘤细胞的杀伤作用，完成对肿瘤细胞的杀伤。  图1. 抗体偶联药物结构模式一个理想的ADC药物需要四个部分的完美结合：1.靶点：针对肿瘤特异（相关）性抗原，较高的表达水平，良好的内吞效率、良好的抗原亲和力、无免疫原性、药物可及性；2.连接臂：血液循环中保持稳定，在细胞内快速解体，高效释放毒物；3.连接方式：定点偶联，产生均一的抗体偶联物；4.毒素分子：一般要求毒素毒性足够强，达到单使用使IC50<1nmol；足够的水溶性及血清中的稳定性；毒物的作用靶点位于细胞内。虽然有了药物的初步构想，但真正能用于与临床上需要长时间的试验验证。 梦想照进现实 ADC药物诞生了早在20世纪60年代，文献中就报道了动物模型中ADC药物的使用；20世纪80年代，研究者们开始进行了基于小鼠免疫球蛋白G（IgG）分子的ADC的临床试验。从临床试验到正式获批，是漫长的20年的等待。  图2.ADC药物发展史 在2000年，FDA批准了的第一个ADC药物——Mylotarg（Gemtuzumab ozogamicin，一种与卡奇霉素结合的抗CD33人源化单克隆抗体），用于治疗急性髓性白血病患者。但第一代的产品再临床应用中可能会存在很多缺陷往往成了炮灰。在批准后一项研究中，Mylotarg与化疗相结合并未表现出比单独化疗更高的生存率和更高的致死毒性率，这导致辉瑞公司2010年自愿将此该药物从市场上撤出。  图3. Mylotarg（Gemtuzumab ozogamicin）结构式虽然以Mylotarg为代表的第一代ADC药物都还存在着很多需要改进的地方，但Mylotarg无疑是ADC领域里程碑的存在，此后十余款ADC产品纷纷上市。 ADC药物的发展与变更 1.Adcetris由于Mylotarg的不足，西雅图遗传学设计了自己的偶联技术，通过可切割连接子mc-VC-PABC，将金盏花素（MMAE）生物偶联到抗CD30 抗体的半胱氨酸残基上，武田的Adcetris于 2011年被FDA批准用于间变性大细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤的治疗。Adcetris在血液中可稳定存在，在被CD30阳性肿瘤细胞内化后，可释放出MMAE。2020年，Adcetris（安适利）在中国上市。  图4. Adcetris作用机制 2.Kadcyla罗氏的Trastuzumab emtansine（Kadcyla）于2013年2月获得FDA批准，用于治疗之前接受过曲妥珠单抗和紫杉类化疗失败的HER2阳性乳腺癌患者。Kadcyla，是一个靶向HER2 抗体药物偶联物 (ADC)，含人源化抗HER2 IgG1曲妥珠单抗(Trastuzumab)和微管抑制剂DM1(美登素maytansine衍生物)，两者通过稳定硫醚连接物(MCC)共价连接，其结构如下图所示，该药也已经于2020年在中国获批。  图5. Trastuzumab emtansine（Kadcyla）结构式 3.Besponsa2017年8月18日，FDA批准了辉瑞的CD22抗体inotuzumab 与烯二炔毒素ozogamicin 的ADC）Besponsa（通用名inotuzumab ozogamicin），用于成人复发难治B细胞ALL。Besponsa的毒素部分是一类叫做烯双炔的巨毒化合物。这类化合物在细胞内被引爆可以发生Bergman重排生成双自由基，这对细胞内部的精细结构来说相当于一颗原子弹。 4.Lumoxiti2018年9月 ，FDA批准阿斯利康（AstraZeneca）的Lumoxiti（moxetumomab pasudotox）上市用于治疗既往已接受过至少2种系统疗法（包括嘌呤核苷类似物[PNA]）治疗失败的复发性或难治性毛细胞白血病（HCL）成人患者。Lumoxiti由一种抗CD22抗体的结合域与毒素融合，Lumoxiti结合与CD22后，会被细胞内化、加工并释放已修饰的蛋白毒素，抑制细胞中蛋白质的翻译，导致细胞凋亡。Lumoxiti成为过去20多年来获批治疗HCL的首个药物，标志着HCL临床治疗的一个重大里程碑。 5.Polivy罗氏的Polivy是一种靶向CD79b的首创ADC，于2019年6月获得美国FDA加速批准，联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（以下简称：BR疗法），治疗既往已接受至少2种疗法的R/R DLBCL患者。Polivy由一种人源化抗CD79b抗体与抗有丝分裂剂MMAE（单甲基阿司他丁E）偶联而成。 6.Padcev(EV)2019年12月18日，FDA加速批准安斯泰来的靶向Nectin-4抗体与微管抑制剂偶联物Padcev（enfortumab vedotin-ejfv），用于治疗先前已接受程序性死亡受体1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂和含铂化疗的局部晚期（当癌症变得太大而无法手术切除）或转移性（当癌细胞扩散到身体的其他部位时）尿路上皮癌的成年患者。 7.Enhertu(DS-8201)为了使伊立替康衍生物与精心设计的连接体结合，日本第一三共公司开发了DXd（exatecan或DX-8951）。DXd是一种比SN-38体外对癌细胞活性高10倍的细胞毒性剂。DXd具有更好的安全性和最佳的溶解度，能够引起旁观者杀伤效应杀死邻近的癌细胞，这在异质性肿瘤中是一个优势，但半衰期短，可避免靶外毒性。2019年12月21日，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。该药也于今年在我国香港获批上市。在大陆的上市申请也已经获受理。  图6.Enhertu结构式DS-8201a能够在体内有效地将DXd输送到异质性肿瘤中，并显示出很高的治疗效果。去年，在转移性HER2阳性乳腺癌的III期临床研究中，DS-8201a成功地与T-DM1进行了比较，并最终于2019年12月底获得FDA批准。 8.Trodelvy(SG)Immunomedics（已被吉利德收购）设计了Sacituzumab-govitecan（SG）是一种抗TROP-2单抗，通过具有短聚乙二醇化单元的可裂解马来酰亚胺连接体与SN-38（伊立替康的活性代谢物）偶联。FDA于2020年4月批准用于难治或耐药的三阴性乳腺癌（TNBC），在此之前，复发难治的三阴乳癌几乎没有有效的治疗药物。  图7.Trodelvy结构式 9.Blenrep2020年8月，FDA批准葛兰素史克（GSK）Blenrep（belantamab mafodotin，GSK2857916）上市，作为一种单药疗法，用于治疗先前已接受过至少4种疗法（包括一种抗CD38抗体、一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂）的复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者，该药是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的ADC，Blenrep是全球获批的第一个BCMA靶向疗法。 10.AkaluxAkalux（研发代号ASP-1929） ，是由西妥昔单抗（cetuximab）与IRDye700DX构成的ADC，可靶向表皮生长因子受体（EGFR）。由于添加了光反应物质，ASP-1929在与肿瘤靶向结合之后，可以在局部被由光导纤维释放的红色激光激活，从而导致肿瘤细胞的死亡。其独特之处在于，利用抗体介导的靶向递送实现高度肿瘤特异性，同时利用激光激活生物物理机制精确地诱导癌细胞的快速死亡，且避免伤害周围正常组织。2020年9月25日，日本乐天医疗宣布其全资子公司乐天医药（Rakuten Medical）的Akalux与BioBlade激光系统医疗器械联合使用在日本获批上市，用于治疗不可切除的局部晚期或复发性头颈癌。 11.Zynlonta2021年4月，Zynlonta获得美国FDA加速批准，用于治疗已接受过2种或多种系统疗法的复发或难治性（r/r）大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者，包括DLBCL、起源于低级别淋巴瘤和高级别细胞淋巴瘤的DLBCL。Zynlonta是全球第一个也是唯一一个获批的CD19靶向ADC，作为单一制剂治疗r/r DLBCL成人患者。  图8.Zynlonta结构式 12.爱地希2021年6月9日，中国药监局宣布：我国首个原创性ADC新药——维迪西妥单抗（商品名：爱地希®，研究代号：RC48）获得上市批准。荣昌生物的维迪西妥单抗获批，打破了ADC药物领域无原创国产新药的局面，填补了全球HER2过表达胃癌患者后线治疗的空白。与全球同类ADC药物相比，该药采用全新的、亲和力更强、内吞效果更好的人源化抗体迪西妥单抗，并使用先进的连接子和小分子细胞毒药物，具有专一的靶向性、更高的疗效及更好的安全性。 13.Tivdak2021年9月20日，Genmab公司和Seagen公司共同宣布美国FDA加速批准Tivdak（tisotumab vedotin-tftv）上市，用于治疗化疗期间或化疗后复发或转移性宫颈癌。这是FDA批准的第一款靶向组织因子（TF）的抗体偶联（ADC）药物。ADC已经成为肿瘤治疗领域炙手可热的明星产品，目前全球多家企业广泛布局ADC产品线，ADC的蓝图已经绘就，未来可期。 |
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