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《Biomedicines》 2023 年1月20日刊载[11(2):288.]波兰格利维策MSC National Research Institute of Oncology Gliwice Branch的Bartłomiej Goc , Agata Roch-Zniszczoł, Dawid Larysz , 等撰写的《基于无框架射波刀放射外科治疗帕金森病的有效性和毒性的II期研究。The Effectiveness and Toxicity of Frameless CyberKnife Based Radiosurgery for Parkinson's Disease-Phase II Study》（doi: 10.3390/biomedicines11020288.）。
基于框架的立体定向放射外科(SRS)在帕金森病(PD)患者的震颤治疗中具有既定的作用。由于无框架方法的研究数量较少，我们进行了前瞻性的2期非盲单臂临床试验(NCT02406105)，旨在评估CyberKnife无框架SRS的安全性和有效性。 帕金森病(PD)是成人中第二大常见的神经退行性疾病。大多数PD患者存在震颤，这可显著限制患者的生活质量。根据NICE指南的标准治疗是左旋多巴药物治疗。不幸的是，使用口服药物通常不能充分控制震颤，需要采用不同的治疗方式来减轻这种症状。脑深部刺激术(Deep brain stimulation, DBS)是一种优选的治疗方法，已有报道称其效果良好。然而，这是一种侵袭性神经外科手术，一些患者不适合接受这种干预。这些患者的替代方案包括病灶毁损手术、磁共振引导立体定向射频丘脑毁损术和聚焦超声（ lesion surgery, magnetic resonance-guided stereotactic radiofrequency thalamotomy and focused ultrasound），已有类似的结果报道。GammaKnife (GK)立体定向放射外科(SRS)也被发现是降低震颤严重程度的有用工具。 SRS可以在基于GK的系统或基于Linac的系统上实现，例如CyberKnife (CK)。到目前为止，绝大多数报告都考虑了基于框架的GK系统的使用，为类似的无框架过程的评估留下了一席之地(我们发现只有一份基于CK SRS的报告)。利用我科多年实施基于CK 的SRS的经验，我们设计了这个临床试验来评估针对丘脑核复合体的SRS降低震颤水平的效果。分析了在这种临床情况下可以安全交付和有效使用的剂量。 23名PD患者被照射在丘脑腹核复合体区域（the thalamic ventral nuclei complex ），剂量逐渐增加，以单次分割递送70至105Gy。SRS是在高质量(1mm层厚)对比增强CT (CT)和MRI (1mm层厚，需要T1和MPR序列)融合的基础上规划的。用于融合的结构包括增强的血管和大脑内部结构。为了保持最高水平的重现性，所有的手术都使用了个性化的真空床垫、热塑性头罩，以尽量减少治疗过程中震颤对患者潜在运动的影响，还使用了松紧带包裹患者的肩部和胸部。所有患者均为仰卧位，双臂沿身。他们的头部在矢状轴和纵轴上处于对称位置(连接外眼角和外耳道的一条线垂直于桌子表面)。 靶标轮廓勾画由主要研究者(LM)执行，目的是有经验的神经放射影像学专家。所有患者的临床靶标体积(CTV)均为丘脑核的复合体（ a complex of the thalamic nuclei:）:主要症状侧对侧的丘脑腹前核(ventralis oralis anterior，VoA)和丘脑腹后核(ventralis oralis posterior，VoP)。在几何上定义CTV的步骤如下:确定前、后联合点，创建一条连接两个结构的线，从上面的中间(联合点中点)横向12毫米处创建第二条线。第二条线的外侧端为靶标的下缘，所有靶标均为圆柱形体积，基底直径为1 - 2mm，头尾向长度为3mm。精确的测量是基于在意大利应用的立体定向图谱和方案[The clinical target volume (CTV) in all patients was a complex of the thalamic nuclei: ventralis oralis anterior (VoA) and ventralis oralis posterior (VoP), contralaterally to the dominant symptom side. The CTV was defined geometrically in the following steps: identification of anterior and posterior commissure, creating a line connecting both of the structures, creating a second line from the middle of the above (midcommisural point) 12 mm laterally. The lateral end of the second line was the lower edge of the target, whereas all targets were cylindrical volume with base diameter of 1–2 mm and length of 3 mm cranially. The exact measurements were based on a stereotactic atlas and protocol applied in Italy]。没有增加边缘扩展外放。危及器官的剂量约束取自Timmermann的研究(见表1)。
在每种情况下，SRS规划都使用专门用于CK处理的Multiplan系统进行。处方剂量为靶标体积中心点100%，80%等剂量线覆盖整个靶标体积。总剂量为70- 105戈瑞，以单次分割递送。 在至少3个月的毒性观察后，每3个患者增剂量加5 Gy（The dose was escalated by 5 Gy every 3 patients after at least 3 months of observation for toxicity of the procedure. ）。每个病人的治疗都需要短暂住院，以便术后密切监测。治疗前用药包括羟嗪和偶尔用咪达唑仑（Premedication included hydroxyzine and, optionally, midazolam.）。SRS在专用的固定状态下进行，使用6D颅骨跟踪系统持续验证患者的位置。计划治疗时间不超过1小时。SRS后立即开始抗脑水肿治疗。 SRS治疗后，监测患者的震颤严重程度和治疗的毒性。主观改善和剂量依赖疗效均采用标准统计检验进行分析。
中位随访时间为23个月，1例患者死于COVID-19感染。另有2例失访。在剂量分别为95和100 Gy的两名患者中观察到导致血管毒性和神经并发症的高反应。15名患者的震颤严重程度降低，6名患者出现停滞（ stagnation）。67%的患者在整个随访期间观察到有持续的反应。照射剂量等于或小于85 Gy的患者中位反应时间较长。只有2例患者在SRS治疗后无改善。 由于在两名患者中观察到意外的毒性，以及主要研究人员的悲惨死亡，27名计划患者中只有24名被纳入研究。在这个数字中，只有23例接受SRS，另有2例在治疗后随访中丢失(1例接受95 Gy, 1例接受105 Gy)。因此，本报告介绍了21例患者的结果。研究组的详细特征见表2。满足剂量约束，治疗计划细节和给附近危及器官(OAR)的剂量见表3。患者接受多个6 X MV束治疗，平均射线束数为136束(范围为109-170束)。中位治疗时间为44分钟(范围38-52)。
中位随访23个月。在研究期间，一名患者死于COVID-19感染。两年总体生存率为94%。治疗小组在每次随访期间检查和评估每位患者的PS和震颤。全组治疗结果见表4。个别患者的治疗反应详情见补充资料(表S1)。2例患者对SRS无反应;与SRS前相比，这些患者的震颤严重程度有所增加，并且他们没有声称SRS有任何改善。其余患者对SRS的反应至少是震颤严重程度停滞。15例患者震颤严重程度降低，6例出现停滞。达到最大治疗应答的中位时间为6个月(范围3-35个月)。大多数患者在早期观察到治疗反应，通常是在第一次随访期间。然而，四名患者也经历了晚期治疗反应，在SRS后12至14个月观察到震颤严重程度的下降。更重要的是，在3例患者中观察到非常晚的反应-在24(2例)和35个月(1例)后观察到震颤严重程度的下降。14例患者(67%)在整个随访期间获得持续改善，评估为震颤严重程度下降或无进展。在应答者中，随访期间观察到5例患者(24%)震颤严重程度恶化。中位时间进展为6个月(范围3-36个月)。8例患者(38%)在最后一次随访中宣布SRS治疗后无改善;然而，在整个随访过程中，只有两名患者(无反应者)没有观察到SRS对震颤严重程度的任何益处。 两名患者经历了血管毒性，这可能与所应用的治疗有关。两例患者均在照射范围内出现磁共振成像变化，均出现神经功能障碍和偏瘫进展，治疗后未完全缓解。其中一个放射总剂量为95Gy，另一个放射总剂量为100Gy。
三叉神经痛、颞叶癫痫、特发性震颤和帕金森病（PD）属于功能性疾病，SRS适用于对手术或药物难以治疗或不能耐受侵袭性手术的患者。自20世纪80年代以来，丘脑下核（the subthalamic nuclei）DBS是一种外科手术，通常用于患有与多巴胺能替代相关的晚期运动并发症的PD患者，并提供运动益处。在符合这种手术条件的患者中，很少观察到永久性脑损伤;然而，认知能力下降、情感障碍、发音过弱和冷漠（cognitive decline, affective disorders, hypophonia and apathy ）已被报道。射频消融术或GK SRS的损伤结果与DBS相似。重要的是，与DBS相比，它们都更便宜，而且都是非侵袭性方法，感染风险更低。然而，由于这种治疗是不可逆的，安全性问题是病变治疗的一个重要方面。 对部分PD患者无框架SRS治疗的经验做过研究;然而，这方面的文献较少。照射精度高，照射时间缩短，头颈部热塑性面罩的使用以及与无框架SRS相关的良好结果，使其在功能障碍患者中的研究进一步深入。MRI与CT成像的融合与解剖标志的良好可视化相关，这可以实现精确和安全的SRS治疗。值得注意的是，一些涉及GK SRS的研究表明，可以观察到框架位置的一些扭曲，而无框架SRS可以提供小于1 mm的不确定度。 SRS的几个靶标已得到研究。丘脑下核（The subthalamic nucleus）是最常见的靶向病变，其次是腹侧中间核（ the nucleus ventralis intermedius）、苍白球和壳核（the globus pallidus and the putamen）。目前国际立体定向放射外科学会的指南确定腹侧中间核为最理想的靶标。每个手术成功的最重要因素仍然是正确的病灶识别，这将使图像引导的病灶治疗更加规范。以MRI、CT和脑室造影为目标的治疗计划可以可视化和识别靶标结构。在我们的研究中，靶标是在意大利应用的立体定向图谱和方案的基础上划定的。在专用的固定状态下进行SRS，并使用6D颅骨跟踪系统持续验证患者的位置。 到目前为止，Khattab等人研究了采用无框架SRS治疗的最大一组PD患者。在他们的前瞻性单臂试验中，包括33例特发性震颤(23例)或PD(10例)患者。SRS的总剂量为156-160 Gy。所有评估的方面有改善，包括震颤、书写和功能障碍。6个月时的总体治疗有效率为83%，生活质量提高了57%。Franzini等描述了两名PD患者的CK SRS丘脑毁损术，他们分别接受了70 Gy(第一例)和90 Gy(第二例)的治疗，反应非常好，震颤明显减少。Kim等描述了一例PD患者的病例报告，该患者在丘脑腹侧中间核上接受了140 Gy的靶向治疗，并获得了非常好的治疗反应。10个月后震颤减轻，再观察一年后完全缓解。本组观察到的结果与其他作者报道的结果相当。然而，应用的总剂量范围很广，基于我们小组和Franzini等人的研究中观察到的缓解率和减轻震颤的时间，可能不需要增加剂量就能提供令人满意的治疗结果。低剂量组缺乏严重并发症也有利于这种选择;然而，GK SRS研究中的剂量要高得多。目前国际立体定向放射外科学会的指南提倡使用130 Gy，但这些指南仅指GK SRS。 由于GK丘脑毁损术的经验较长，超过1500例患者接受了这种病变治疗，因此很难比较无框架SRS和基于框架的SRS的结果。然而，根据最近的研究，类似的反应率得到描述。到目前为止，已经发表了3项涉及原发性和帕金森性震颤患者的GK SRS的前瞻性研究，但没有随机临床试验。Witjas等报道，50名接受治疗的患者中，54%的患者震颤减轻。腹侧中间核为治疗靶点，单次照射射130 Gy。Ohye等人在一项研究中应用了类似的靶标和治疗方法;然而，在这里，我们观察到81%的反应率。与这些报道相反，Lim S-Y等人的一项前瞻性盲法研究报告了GK丘脑毁损术的更糟糕的结果。值得注意的是，在14例评估患者中，只有2例患者表现出明显的震颤减轻，尽管SRS治疗后日常生活活动明显受益。其他描述GK SRS丘脑毁损术的回顾性研究表明，该治疗在不能接受DBS的患者中提供了良好的结果(应答率在56%至100%之间，副作用率可接受)。 报道的无框架SRS耐受性表明该治疗是安全的，耐受性良好。Khattab等人观察到2例2级头痛经药物治疗(消炎药和地塞米松)后缓解，相应的并发症发生率为6%。Franzini等对两例患者的研究报告CK SRS后无并发症;但在治疗区观察到一些影像学变化(小区域坏死和脑水肿)，但无相关临床症状。此外，在Kim等的研究中，未观察到并发症。 基于框架的SRS可产生与颅骨固定相关的并发症，如疼痛、皮下或帽状腱膜下血肿出血、感染或鼻窦骨折，这些可通过无框架方法加以避免[pain, bleeding with subcutaneous or subgaleal hematoma, infection or sinus fractures, which could be avoided in a frameless approach]。GK SRS的前瞻性研究表明，严重并发症的发生率相对较低。Witjas等人仅报道了一例短暂性偏瘫和丘脑毁损术靶点周围过度脑水肿的病例。Ohye等的研究中未观察到永久性临床并发症。然而，Lim S-Y报道了18例GK治疗的患者中有3例出现严重的不良神经并发症。在其他几项研究中也报道了类似的GK丘脑毁损术的超反应。随着时间的推移，严重并发症的发生率从单个病例到8.4%不等。假设与超反应风险相关的因素是靶标位置、患者的整体医疗状况和脆弱性，但迄今为止，在大多数病例中，症状性辐射效应的发生被认为是特殊的。在所有的研究中，所描述的最常见的副作用是运动问题，范围从轻度虚弱到偏瘫和吞咽困难。这与我们研究中观察到的并发症的发生率和类型相一致，有两例患者反应过度，病变部位出血，导致患者永久偏瘫。 |
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