Cell | 中性粒细胞或决定肿瘤免疫疗法成败

中性粒细胞是人体循环系统中数量最为丰富的白细胞类型，并且在多种肿瘤病灶处富集【1-5】。大量来自于小鼠模型的工作证实，肿瘤浸润中性粒细胞具有促肿瘤和抑制肿瘤的双重作用【6】。肿瘤细胞的增殖、转移、血管生成以及对肿瘤杀伤型T细胞的抑制作用均与中性粒细胞相关【7,8】。尽管如此，还有报道指出，中性粒细胞可以直接杀伤肿瘤细胞，从而行使抗肿瘤免疫响应。但是，中性粒细胞具有此双重功能的分子机制仍不清楚。

近期的高维单细胞分析显示，循环系统和肿瘤浸润的中性粒细胞在转录组和表面蛋白表达等方面具有异质性。此异质性所衍生的问题是，肿瘤中是否同时存在表型截然不同的中性粒细胞，从而导致其截然不同的功能，以及是否可以通过干预手段来扩大具有抗肿瘤表型的中性粒细胞水平。

2023年3月30日，来自美国Massachusetts General Hospital Research Institute and Harvard Medical School的Allon M. Klein和Mikael J. Pittet研究组在cell上发表题为A neutrophil response linked to tumor control in immunotherapy的文章，就上述问题进行了深入探讨。

作者团队之前的工作发现，在人类肺部肿瘤中所发现的最为常见的中性粒细胞表型同样存在于小鼠之中，这也证实了通过小鼠模型所得到的中性粒细胞异质性结果同样可以类比到人类疾病之中。尤其值得注意的是，人类和小鼠肿瘤均存在同一中性粒细胞表型，也就是高表达干扰素刺激基因（interferon-stimulated genes，简称ISGs），但相关功能仍旧不得而知。

对于某些病人来说，肿瘤免疫疗法可以诱导可持续的免疫响应，但并不适用于所有病患，目前，这一问题的关注点更加侧重于了解免疫疗法如何改善病人的肿瘤微环境。单细胞组学分析发现，诱导有效的抗肿瘤T细胞免疫响应对各类髓系细胞同样具有间接作用。这包括炎性巨噬细胞以及表达ISGs和其它免疫刺激基因的树突状细胞的扩增。尽管在多种肿瘤类型中，中性粒细胞水平均处于高位，但是在多项单细胞转录组学研究中，这类细胞均被忽略，究其原因，可能是因为在样品制备和数据处理过程中被简单排除掉了。另外，中性粒细胞的生存周期仅为数小时到数天，因而如果在干预后数天才进行检测，免疫疗法相关的中性粒细胞响应很可能就被错失了。因此，疗效良好的免疫疗法是否也影响了肿瘤微环境中的中性粒细胞表型仍旧不得而知。

作者重点关注中性粒细胞在免疫疗法中的作用，尤其是如何起到抑制肿瘤作用的具体机制。作者发现免疫疗法疗效较好时，肿瘤中性粒细胞水平也明显升高。这类扩增属于Sellhi (包含N1a, N1b和 N2) 表型。小鼠模型中免疫疗法所诱导的中性粒细胞一般具有干扰素基因这一分子标签，而病人中也有类似现象。另外，干扰素很可能是免疫疗法成败与否的关键因素，因为中性粒细胞缺失干扰素响应转录因子IRF1（inter- feron-responsive transcription factor）后会导致免疫疗法失败。中性粒细胞响应依赖于抗肿瘤免疫响应的核心因素，包括BATF3依赖型树突状细胞、IL-12和IFNγ。另外，作者还发现对于肺部肿瘤病人来说，中性粒细胞响应程度与免疫疗法疗效呈正相关关系。

综上所述，作者发现肿瘤免疫疗法成功与否，与高水平中性粒细胞以及IRF1表达正相关，这也进一步证实了中性粒细胞在肿瘤免疫疗法中的重要作用。

原文链接：

https:///10.1016/j.cell.2023.02.032

参考文献

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