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21 世纪初见证了人类基因组计划的成功，现在通过自己动手在家里就可以轻松获得遗传疾病诊断。从那时起，医疗保健领域取得了长足的进步，特别是干细胞和再生医学疗法。 本文作者：Roohi Mariam Peter 细胞疗法于 1958 年首次实施，当时法国肿瘤学家 Georges Mathe 在六名核研究人员意外暴露于辐射后移植了骨髓干细胞，但随着日本研究员在2006年 Shinya 发现诱导多能干细胞 (iPS)，标志着细胞疗法加快了步伐。 iPS细胞与胚胎干细胞相似，来源于皮肤和血细胞，这些细胞被重新编程为多能状态，使它们能够分化为人体中的任何细胞。当 iPSC 被用作创建心脏细胞，研究心血管疾病的资源时，将这些细胞用于治疗目的的想法成为现实，这预示着再生医学时代的到来。 此外，使用干细胞替代被癌症破坏或暴露于辐射后的骨髓细胞可以治疗癌症，以及干细胞转化为脑细胞并调节多巴胺水平以减轻一些运动的潜力帕金森病的症状，目前正在进行临床试验进，且已经证明了干细胞在一系列疾病的治疗研究中的能力。 随着科学证实干细胞可以补充并可能以体内任何类型细胞的形式存在，这就提出了一个问题：干细胞能否转化为听觉感觉细胞并治疗听力损失？ 根据世界卫生组织的数据，听力损失影响全球超过十亿人，其中有 4.3 亿人被诊断患有残疾性听力损失，听力损失可能是由自然因素引起的，包括衰老、长期暴露于嘈杂的噪音或药物，甚至是基因变异，它的程度从轻微到严重。 虽然治疗鼓膜或听小骨（耳朵的骨头）异常的外科手术现在已成为常规方法，但是目前用于治疗内耳（耳蜗）功能障碍的医疗设备、助听器和人工耳蜗虽然引人注目，但还是无法完全恢复听力最好的结果。此外，植入物有时会导致残余听力丧失，尽管这种情况很少见，但会带来患脑膜炎的风险。 Rinri Therapeutics 的干细胞治疗听力损失 为了扩大听力损失的治疗选择和开发新疗法，总部位于英国的Rinri Therapeutics是谢菲尔德大学的分支机构，4月4日对外宣布他们已经开发了治疗听力损失的再生细胞治疗管道。 其主导产品是 Rincell-1，这是一种首创的内耳细胞疗法，希望能恢复感音神经性听力损失，特别是因耳蜗听神经受损而导致的听力损失。 源自胚胎干细胞的 Rincell-1 是一种听觉神经元祖细胞系，可以特异性分化为成熟的听觉神经元细胞。这些细胞被输送到听觉神经残余所在的耳蜗，然后分化成听觉神经元并发出神经突连接到听觉毛细胞并返回脑干；重新连接内耳内的神经。 Rinri Therapeutics 的首席执行官 Simon Chandler 负责监督产品开发以及为生物制药的管道筹集资金，据他说，感音神经性听力损失本质上是一个细胞问题。因此，他认为恢复听力的合理解决方案是用功能细胞修复这种细胞损伤。 “我们正在采取移植细胞的方法，这些细胞可以成为功能性成熟细胞并恢复内耳的细胞结构，从而恢复听力，”Chandler说，他保证干细胞疗法是一种可行的听力损失治疗方法。 从风险投资基金和非稀释性资金筹集了 1830 万英镑（2250 万美元）的资金：特别是勃林格殷格翰风险基金、UCB Ventures 和 Innovate UK，该公司的主导产品 Rincell-1 已成功通过临床前开发和正在寻求首次人体临床试验。在其第一次试验中，Rinri 提议将 Rincell-1 与人工耳蜗（旨在绕过受损毛细胞并直接刺激听觉神经元的装置）结合使用，以记录耳蜗功能的客观测量值，而不是依赖更主观的测量值，例如语音识别。 “很明显，我们也会研究单词识别的结果，但我们需要客观的衡量标准，因为我们会在不需要人们解释单词和声音的情况下，明确地、机械地看到我们的治疗对耳蜗功能有什么影响，”Chandler说。 Chandler还表示，由于人工耳蜗依赖听觉神经元发挥作用，因此 Rincell-1 与人工耳蜗一起使用“具有潜在的协同作用”，“因为 Rincell-1 有可能通过以下方式改善人工耳蜗的性能增加耳蜗中神经元的数量。” 然而，需要强调的是，这并不排除干细胞疗法在未来作为听力损失的单一疗法发挥作用的可能性。 由于大多数人在达到 60 岁时会丢失大量听觉神经元，在某些情况下平均有 50% 的听觉神经元丢失或受损，从而将可分化为耳蜗内功能性听觉神经元的细胞输送到Chandler表示，将听力恢复到更高水平的功能可以减少对医疗设备的需求。 恢复听力的干细胞疗法 尽管有潜力，但由于听力解剖和听力障碍的复杂性，导致临床试验的候选细胞疗法尚未实现。 此外，生物制药公司在听力损失治疗开发方面的前景一直充满挑战。例如，总部位于马萨诸塞州的 Frequency Therapeutics 在其主要候选药物 FX-322 的 IIb 期研究高调失败后最近解雇了 55% 的员工。该公司的技术基于通过残余耳蜗细胞的原位转分化再生听觉毛细胞。尽管其安全性被认为是有利的，但缺乏疗效改进导致 FX-322 的开发被终止。 “失败并不一定总是由于缺乏疗效，而是因为直到最近，由于测量功能的方式，听力损失一直是进行临床试验的一个非常具有挑战性的条件。没有听力损失的生物标志物，你不能做血液测试，看看你是否有听力损失并确定潜在的病因，”Chandler说，他认为 Rinri 的临床试验方法将克服这些挑战。 “传统上，你使用主观测量，比如语音识别，它们可能非常主观，这取决于听力学家采取这些措施，这使得它们作为结果测量非常嘈杂。” 虽然 Frequency Therapeutics 无法在临床研究方面取得进展，但 Lineage Cell Therapeutics 目前正在对 ANP1 进行临床前试验，这是一种用于治疗听力损失的听觉神经元细胞治疗计划。 该公司总部位于加利福尼亚州，预计其技术将在临床前试验中展示其功效，但只有时间才能证明一切。 与 Lineage 合作进行听力损失研究的Yehoash Raphael说：“尽管使用传统的分子方法或最近的基因疗法进行了广泛的努力，但对于这些患者仍然没有 FDA 批准的药理学选择。ANP1 采用不同的方法：它以听觉神经为目标，用同种异体替代细胞群来替代缺失的听觉神经元。与狭义和靶向方法相比，这提供了一种新颖且可能更具临床可测量性的效果。取代整个细胞可能更广泛地适用于大量患者，而不是仅仅改变一个基因或一条通路。” 虽然为了审查商业化而进行的听力损失细胞治疗研究还远未接近终点，但关于可负担性的不确定性迫在眉睫。 不过，Chandler很乐观。由于耳蜗中只有 30,000 到 50,000 个听觉神经元，并且 Rinri 具有可扩展的制造工艺，因此该治疗不太可能像 CAR-T 细胞疗法或针对更复杂器官（例如肝脏）的拟议再生细胞疗法那样花费那么多。 Chandler说：“我们还认识到，听力损失是一个全球性问题，不仅限于高收入国家或有能力负担昂贵治疗费用的国家。我们的愿景是开发一种具有广泛可及性的疗法。成本一开始会很高，但与所有新技术一样，例如电动汽车，它们的起点很高，但随着生产规模的扩大和规模经济的实现，价格会下降。我们正处于医疗保健 ATMP 的早期阶段，随着制造技术的改进，我可以看到细胞疗法也会发生同样的情况。” 随着 Rinri Therapeutics 准备在 2024 年开始 Rincell-1 的临床试验，Rincell-2（源自 iPS 细胞的听觉神经元祖细胞）和 Rincell-3（听觉毛细胞祖细胞）正在作为管道的一部分进行开发。 尽管用于治疗听力障碍的再生医学的发展带来了许多挑战，还有更多的等待，但随着当前治疗研究的进展和未来可能成功的临床试验，隧道尽头可能会有曙光可能逆转感音神经性听力损失。 “众所周知，听力损失会严重影响生活质量，影响个人乃至经济。一种可以将听力恢复到显着水平的生物解决方案可能会对患者产生变革，”Chandler说。 |
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