|
文章来源：中国防痨杂志，2023，45(4)：329-332 doi：10.19982/j.issn.1000-6621.20220515 作者：段鸿飞 作者单位： 首都医科大学附属北京胸科医院/北京市结核病胸部肿瘤研究所结核三科，北京 101149 通信作者：段鸿飞，Email：duanhongfei@hotmail.com 由于人口老龄化和免疫抑制人群的增多等原因，在全世界范围内，非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)病发病率逐渐升高。尽管NTM病的治疗仍存在疗程长、治愈率低等问题，但近年在治疗领域已经有了一些重要进展，及时掌握这些进展对临床医师提高治疗水平有着重要意义。 一、慎重选择能通过治疗获益的患者 确诊的NTM肺病患者是否应立即启动治疗一度存在争议。美国胸科学会(American Thoracic Society，ATS)一度建议，对无肺部空洞病变的患者，多次从痰标本分离出NTM可能由于细菌定植，不一定意味着患病，故不需要治疗。但后来发现多数符合NTM肺病诊断标准的患者如不治疗，肺部疾病都会进行性发展。如在中国台湾地区488例符合AST/美国感染病学会(Infectious Diseases Society of America，IDSA)疾病标准并随访至少1年的鸟分枝杆菌复合群(Mycobacterium avium complex，MAC)肺病患者中，305例(62.5%)出现疾病进展，其中，呼吸道标本抗酸杆菌涂片阳性、纤维空洞型病变或广泛影像学改变的患者病变进展可能性更高。尽管少数患者符合MAC肺病诊断标准，但未治疗，随访期间自发性痰培养阴转，但这些患者多年龄较轻、体质量指数正常或初次诊断时痰涂片抗酸杆菌染色阴性。基于上述证据，2020年ATS、欧洲呼吸病学会(European Respiratory Society，ERS)、欧洲临床微生物与感染性疾病学会(European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases，ESCMID)、IDSA联合发布的NTM病治疗指南明确指出：建议确诊的NTM肺病应立即启动治疗，特别是痰涂片抗酸杆菌染色阳性和肺部空洞的患者。 临床医生启动NTM病治疗前还应充分评估治疗的益处是否大于风险。以脓肿分枝杆菌肺病为例，由于治愈率低，药物不良反应多，对高龄、合并基础疾病的患者，治疗目的不应以痰培养阴转为主要目标，而应重点评估是否能延缓疾病进展和减轻患者症状。此外，即便是存在肺部阴影、临床标本分离出NTM的患者，在治疗前也需要综合考虑菌种鉴定结果、影像特点和标本来源，排除NTM定植的可能性。 二、严格遵守指南推荐的治疗方案 Adjemian等自2011年12月至2012年1月对1286名美国医生进行问卷调查，了解对2007年发布的NTM病诊治指南的执行情况，共349名医生完成了调查，涉及915例NTM病患者，744例(81%)为MAC肺病，174例(19%)为脓肿分枝杆菌肺病，其中，411例(55%)MAC肺病和76例(44%)脓肿分枝杆菌肺病患者接受了治疗。13%的MAC肺病患者使用的方案符合ATS和IDSA指南，56%的患者未使用大环内酯类抗生素，16%的患者使用大环内酯类抗生素单药治疗。在脓肿分枝杆菌肺病患者中，64%的患者的治疗方案不包括大环内酯类抗生素。由此可见，没有严格遵守指南的情况普遍存在。 (一)MAC肺病治疗的新观点 既往研究发现，在大环内酯类抗生素基础上联合氨基糖苷类抗生素，MAC肺病的治愈率从50.7%提高到71.2%。2020年，ATS/ERS/ESCMID/IDSA发布的指南推荐空洞型、严重的结节性支气管扩张型患者应使用氨基糖苷类抗生素，对无使用禁忌的患者用其他药物替代注射剂缺乏依据。指南也明确指出，MAC肺病患者推荐阿奇霉素而非克拉霉素，主要原因包括：阿奇霉素血药浓度受利福霉素类抗生素影响小，应用阿奇霉素还可以避免克拉霉素和利福布汀药物相互作用引起的不良反应，以及阿奇霉素服药次数少、服药粒数少，可提高患者的治疗依从性。 (二)脓肿分枝杆菌肺病治疗的新观点 脓肿分枝杆菌马赛亚种和博莱亚种肺病的治疗起始期应包含注射剂，治疗方案不少于3个药物，而脓肿分枝杆菌脓肿亚种的治疗更加困难。汇集8项研究，包括303例脓肿分枝杆菌肺病患者的分析显示：脓肿分枝杆菌脓肿亚种肺病的治愈率为33.0%，马赛亚种肺病的治愈率为56.7%。脓肿分枝杆菌脓肿亚种肺病患者使用阿奇霉素、阿米卡星和亚胺培南与治疗成功相关，因此，治疗应用阿奇霉素替代克拉霉素，亚胺培南替代头孢西丁。2020年ATS/ERS/ESCMID/IDSA发布的指南指出，如脓肿分枝杆菌脓肿亚种分离株无可诱导大环内酯类抗生素耐药和突变耐药，应使用大环内酯类抗生素，即便分离株有可诱导耐药或突变耐药，由于大环内酯类抗生素的免疫调节作用，也应该使用。指南强调对脓肿分枝杆菌病起始期的强化治疗，如存在大环内酯类抗生素突变耐药或可诱导耐药，起始期应不少于4种药物，包括2~3个注射剂(阿米卡星、亚胺培南/头孢西丁和替加环素)和2个口服药物(阿奇霉素/克拉霉素、氯法齐明和利奈唑胺)，继续期不少于2种药物。对于不能常规开展大环内酯类抗生素突变耐药和可诱导耐药的医疗机构，鉴于脓肿分枝杆菌脓肿亚种肺病治疗的难度，可以考虑采用大环内酯类抗生素耐药方案治疗脓肿分枝杆菌脓肿亚种肺病。 (三)客观认识药物敏感性试验(简称“药敏试验”)在NTM病治疗中的价值 抗感染药物对NTM的最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)不一定与疗效相关，如贝达喹啉和氯法齐明对多数NTM临床分离株MIC较低，但迄今为止还没有高质量的临床试验证据证明其有效性。有些药物对细菌的MIC高但有一定疗效，如头孢西丁和亚胺培南。是否应通过药敏试验指导治疗应重视指南的建议，目前认为核心药物的药敏试验对指导NTM病治疗具有一定意义。对于MAC肺病，应进行大环内酯类抗生素和阿米卡星药敏试验；对于堪萨斯分枝杆菌肺病，应进行利福平药敏试验；对于脓肿分枝杆菌肺病，应进行大环内酯类抗生素和阿米卡星药敏试验，其中，大环内酯类抗生素的药敏试验包括14d的培养和(或)erm(41)基因测序，以发现可诱导的大环内酯类抗生素耐药。 NTM临床分离株药敏试验应遵循以下原则：(1)药敏试验仅限于高度致病可能的菌株，否则浪费资源，还可能误导治疗。确定致病的NTM临床分离株应考虑行药敏试验，对于致病可能性不大的菌株，如呼吸道标本分离出偶发分枝杆菌、戈登分枝杆菌和土分枝杆菌不应该行药敏试验；(2)行药敏试验的药物应限于其发生耐药后会对NTM病预后产生重要影响的药物，如MAC推荐药敏试验的药物是大环内酯类抗生素，而非利福平和乙胺丁醇；(3)药敏试验应采用临床实验室标准化委员会推荐的标准方法和耐药临界点，推荐使用液体培养基，大环内酯类抗生素对MAC的耐药临界点为32mg/L，对快生长分枝杆菌耐药临界点为8mg/L；(4)有耐药可能的NTM病应积极行药敏试验，如难治性MAC肺病应行大环内酯类抗生素药敏试验，以及时发现耐药。 三、科学评价治疗效果 NTM广泛存在于自然界，患者可能在治疗过程或停药后再感染，客观评价治疗效果需要排除治疗过程中和治疗后的再感染。此外，部分NTM病治愈率低，需要使用痰培养阴转以外的疗效评价标准。 (一)NTM肺病的治愈标准不同于肺结核 肺结核治愈指抗结核治疗结束后随访期无复发，即排除治疗失败和随访期复发后才代表治愈。但由于NTM广泛存在于自然环境，患者可能在治疗过程中和疗程结束后再次感染NTM，因此，van Ingen等建议NTM病的治愈标准为疗程结束时，连续多份呼吸道标本分枝杆菌培养阴性或未培养出致病性的NTM，并不强调随访期的痰分枝杆菌培养阴性。因此，评估NTM肺病的治愈率重点关注治疗期间的痰分枝杆菌培养阴转，即关注患者停药时是否至少连续3次痰分枝杆菌培养阴性(每次标本采集至少间隔4周)，随访期的痰分枝杆菌培养结果不作为疗效评价依据。 (二)排除治疗过程中再感染 van Ingen等认为NTM病的再感染指治疗开始后，痰分枝杆菌培养分离出与基线菌株不同基因型的NTM临床分离株。绝大多数的结核病治疗失败与耐药相关，但治疗失败的NTM病患者往往与再感染相关。如不经过基因分型，临床医生经常把NTM病治疗过程中的再感染判断为治疗失败。Jhun等报道，自2002年1月至2013年12月481例接受治疗的MAC肺病患者中，72例患者治疗超过12个月但痰分枝杆菌培养仍持续阳性，其中，仅16例(22%)患者出现大环内酯类抗生素耐药。对49例保存治疗前和治疗后分离株的分枝杆菌基因分型显示，73%(36/49)的患者再次感染新的MAC，只有27%(13/49)的患者为起病时的MAC持续感染。脓肿分枝杆菌肺病治疗中再感染也较为常见，Koh等报道，在24例治疗失败的脓肿分枝杆菌肺病患者中，22例(92%)为再感染脓肿分枝杆菌。区分再感染对于评估疗效有重要意义，对于再感染，可以继续一线方案抗NTM治疗，但对于治疗失败，则往往需要调整治疗方案。 (三)关注症状改善给患者带来的获益 临床医生普遍关注实现痰分枝杆菌培养阴转无疑是NTM肺病治疗应追求的目标，但实现这一目标的难点是显而易见的：脓肿分枝杆菌肺病的治愈率仅30%~50%，难治性MAC肺病(指含大环内酯类抗生素方案治疗6个月后痰分枝杆菌培养仍未阴转)治愈的机会非常低。 然而，患者关注的问题不同于医生。美国曾有报道，对NTM病患者的一项调查发现，97%的患者关注治疗是否能使生活质量得到改善，仅72%的患者关注痰培养是否阴转。在研究阿米卡星脂质体安全性和有效性的研究中，痰菌阴转组较未阴转组6min步行测试变化差异有统计学意义。未来研究中，除痰分枝杆菌培养外，还应该考虑通过6min步行测试和圣乔治呼吸病问卷(St. George’s Respiratory Questionnaire)评估患者的获益，以全面评估治疗给患者带来的获益。 尽管NTM病治疗效果不尽如人意，但是，近年来NTM病治疗领域有一些重要的研究进展，包括及时启动抗NTM病的治疗、选择合理的方案治疗NTM病、合理应用药敏试验指导治疗和科学评价治疗效果。及时掌握新的研究进展，并在临床工作中合理应用，能为尽可能多的患者带来获益。 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突 作者贡献 段鸿飞：采集数据、分析/解释数据、起草文章 参考文献略 注：除非特别声明，本公众号刊登的所有文章不代表《中国防痨杂志》期刊社的观点。 编辑：杨 颖 审校：郭 萌 发布日期：2023-04-04 《中国防痨杂志》期刊社 |
|
|
