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8 非典型脂肪瘤样肿瘤/ 高分化脂肪肉瘤 虽然乳腺可以发生脂肪肉瘤的所有类型，但非典型脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤（atypical lipomatous tumour/well-differentiated liposarcoma，ALT/WDLPS）最常见。ALT这个名称适用于更易完全切除的肿瘤，比如位于乳腺实质表浅位置或皮肤的肿瘤，而WDLPS适用于深部软组织的肿瘤，这种肿瘤很难完全切除且易局部复发。镜下，ALT/WDLPS可分为脂肪细胞型（脂肪瘤样）、硬化型和炎症型。脂肪细胞型ALT/WDLPS最常见，纤维性间隔将大小不一的脂肪细胞分隔成小叶状，异型细胞核深染，散在分布于小叶内、纤维性间隔内和大的血管壁内（图6）。诊断不需要识别脂肪母细胞，重要的是ALT/WDLPS可发展为具有转移能力的非脂肪源性肉瘤（去分化脂肪肉瘤，DDLPS）。因此，在大体和组织学检查时应寻找去分化区域。DDLPS具有非常广泛的形态学表现，且包含异质性成分。遗传学上，ALT/WDLPS具有12q13-q15扩增，该区域包含基因MDM2和CDK4。因此，FISH检测MDM2扩增是一种实用的确诊方法。免疫组化MDM2和CDK4常核表达，可有效地替代分子检测。脂肪肉瘤分化（局部类似ALT/WDLPS或其他脂肪肉瘤）可偶尔见于叶状肿瘤，但缺少MDM2扩增以及免疫组化MDM2和CDK4阴性。  图6 非典型脂肪瘤样肿瘤/ 高分化脂肪肉瘤，纤维性 间隔将大小不一的脂肪细胞 分隔成小叶状，脂肪细胞和 间质细胞核深染异型。 9 乳头平滑肌瘤 乳腺的平滑肌肿瘤可发生于乳腺实质内、皮肤浅表部位或乳头区域。乳头平滑肌瘤是一种独特的类型，偶尔在乳头或乳晕下发现，表现为小而柔软的结节。组织学上可见淡嗜伊红色的梭形细胞交错束状排列，核呈细长的雪茄样（图7），无或罕见核分裂像。乳头平滑肌瘤（leiomyoma ofthenipple）的边缘易与正常的乳晕平滑肌融合。免疫组化SMA、desmin和caldesmon阳性。   图7 乳头平滑肌瘤， A：真皮内不规则的平滑肌束； B：高倍镜下见嗜伊红色梭形 细胞束，核细长，缺乏异型和 核分裂。 10 血管瘤 乳腺血管瘤（haemangioma）是良性的血管病变，临床或影像上表现为肿块，必须要与血管肉瘤鉴别。血管瘤有几种亚型：小叶周围型（最常见）、毛细血管型、静脉性、海绵状和窦性。大多数血管瘤病变有局限，血管内衬单层排列的一致的内皮细胞。任何血管瘤均可有继发性改变，比如血栓和Masson改变（血管内乳头状内皮细胞增生）。 小叶周围型血管瘤约发生在1.2-11%的乳腺标本中，因其体积较小（常<0.5cm）且良性，常偶然发现。镜下由薄壁毛细血管大小的血管聚集形成，聚集的血管与小叶单位和/或导管相关，可能累及小叶内和/或小叶间间质（图8）。通常比其他血管瘤更小，与乳腺上皮的关系更密切。 毛细血管瘤（capillary haemangiomas）属于具有毛细血管大小血管的血管瘤，乳腺标本中最常见樱桃血管瘤（cherry angioma，CA）和分叶状毛细血管瘤（lobular capillary haemangioma，LCH）。CA是一种非常常见的老年人皮肤血管瘤（又称为老年性血管瘤或Campbell de Morgan斑），虽然CA是一种只影响容貌的良性肿瘤，但是最近一个涉及乳腺癌患者的研究发现，CA在伴有癌的乳腺中更多见。镜下，CA是一种真皮乳头层毛细血管大小的血管局限性增生。LCH（或称化脓性肉芽肿）是另外一种毛细血管瘤，血管在真皮层排列成紧密的小叶，小叶中央有一条大口径的滋养血管，病变外生性生长，可有溃疡形成。 海绵状血管瘤（cavernous haemangioma）可发生于皮下组织或深部软组织，镜下表现为境界不清，增生的血管不规则并广泛扩张。窦性血管瘤是海绵状血管瘤的一种独立类型，常发生于乳腺皮下，通常表现为蓝红色结节。组织学检查可见薄壁血管不同程度扩张，形成密集的血管网络，间质较少，呈现为筛状结构。在某些切面上，纤细的间质间隔可表现为假乳头，同时局灶伴有核异型。静脉性血管瘤被认为是一种血管畸形，病变通常发生于皮下，包含不规则的大静脉，管壁含有平滑肌。  图8 小叶周围型血管瘤，清晰可见 的薄壁血管聚集，与终末导管小叶 单位密切相关，尽管与乳腺上皮 接近，但无证据表明存在穿插性 生长模式，缺乏异型内皮细胞及 多层排列。 11 血管瘤病 血管瘤病（angiomatosis）是一种罕见的血管增生，通常累及大片乳腺实质（主要在小叶间间质内）和覆盖的皮肤。虽然血管瘤病是一种良性病变，但是倾向于形成大的浸润性肿块，这意味着会经常复发，并且在临床和组织学上与血管肉瘤非常相似。镜下，血管瘤病通常由弥漫性增生的大血管和小的毛细血管构成，大血管管壁厚度不均（图9）。在毛细血管亚型中，毛细血管占主导地位，只有少量的大血管。从形态学上鉴别低级别血管肉瘤非常困难，尤其是在小活检当中。与血管肉瘤相比，血管瘤病更常包含不同口径的血管，排列和分布也更规则，细胞学上内皮细胞无核异型、深染，核分裂或内皮细胞簇。一项最新的乳腺外血管瘤病分子研究显示PI3K通路基因（PIK3CA和PTEN）经常发生体细胞突变。值得注意的是，弥漫性真皮血管瘤病（也称为反应性血管内皮细胞增生症）是一种明显的血管增生，可以发生在乳腺皮肤，常与巨乳症、吸烟或慢性全身性疾病有关。  图9 血管瘤病，乳腺实质可见密集增生的 毛细血管和散在分布的大血管。组织结构 更规则、血管大小不一以及缺乏内皮异型 性有助于与血管肉瘤的区分。 12 原发性血管肉瘤 血管肉瘤（primaryangiosarcomas）是乳腺最常见的肉瘤，是一种侵袭性血管肿瘤，可细分为原发性和放疗后性（继发性）两种类型。原发性血管肉瘤发生的中位年龄（40岁）比放疗后性血管肉瘤（70岁）年轻，常表现为界限模糊的肿块或病变不对称，主要累及乳腺实质，但也可延伸至其上覆盖的皮肤。镜下可见不规则的相互吻合的血管，血管内皮细胞核异型深染，可见内皮细胞簇区域（图10），而内皮细胞簇在低级别病变中并不常见。血管常常沿着乳腺实质的间质、上皮和脂肪组织广泛浸润。血管肉瘤组织形态表现多种多样，从分化程度相对较好、异型性不明显的肿瘤到异型性明显、实性生长和坏死的肿瘤。重要的是，组织学分级与预后没有可靠的相关性，由于大多数具有侵袭性，原发性血管肉瘤应当被划分为高级别，但形态学上报告低或高级别是出于描述目的。免疫组化：CD31、ERG和SMA阳性。虽然不是必须的，但可以帮助显示浸润性结构和实行生长区域。分子方面，原发性血管肉瘤存在PLCG1和KDR改变，MYC扩增罕见。  图10 原发性血管肉瘤，常见肿瘤 围绕乳腺上皮和脂肪组织浸润性 和穿插性生长，血管尖锐成角， 内衬异型内皮细胞，核深染，局灶 呈细胞簇状。 13 放疗后非典型血管增生、放疗后 血管肉瘤和放疗后肉瘤（非特指） 放疗后非典型血管增生（Atypical postradiation vascular proliferations，APRVP）是发生于放疗部位的皮肤血管病变，最先在1994年由Fineberg和Rosen描述为非典型血管病变（atypical vascular lesions，AVL）。临床上，APRVP通常表现为乳腺皮肤单发或多发的红斑丘疹、斑片或斑块，发生在放疗后3-6年。间隔时间通常比放疗后血管肉瘤短，可短至12个月。组织学检查显示，APRVP通常位于真皮浅层，较小（小于1.0cm），边界清楚或呈楔形，由增生的扩张薄壁血管组成（图11），血管内衬单层内皮细胞，细胞核略突出或“鞋钉状”，可表现为轻度异型或深染。此外，邻近真皮的纤维母细胞（放射性纤维母细胞）可表现为明显的轻度核异型，当临床病史有限时，这些可以提示APRVP的可能性。虽然APRVP在组织学上具有血管亚型和淋巴管亚型，但临床看来这种区分并不重要。绝大多数APRVP遵循良性过程，仅有极少数患者随后可能发展为血管肉瘤。  图11 放疗后非典型血管增生（APRVP）， 真皮基底层内可见增生的不规则扩张的 薄壁血管，血管内衬单层轻度异型的内皮 细胞，核突入至管腔。放射性改变在周围 真皮层尤为明显。 放疗后/放疗相关性血管肉瘤（radiation-associated angiosarcoma，RAS）发生在约0.1%的经局部切除和放射治疗的乳腺癌患者中。放射治疗与RAS之间的中位时间间隔约为6年，也可能短至2年。几乎总是发生在乳腺皮肤，表现为红/蓝变色或瘀斑样改变，罕见情况发生在乳腺实质。RAS常大于1.0 cm，可能为多灶性。镜下，表现出与传统血管肉瘤相似的特征，包括明显浸润和穿插性血管，血管内衬内皮细胞，核明显异型、深染，有丝分裂活跃和排列成多层（图12）。此外，可见到实性区域，细胞呈上皮样或梭形，局部类似于APRVP。MYC扩增是RAS的特征，肿瘤细胞MYC核阳性。  图12 放疗后血管肉瘤，肿瘤含有 不规则的分支血管网，血管穿插在 真皮胶原和皮下脂肪之间，内皮细 胞表现为轻至中度核异型，深染， 局部核仁明显。 由于形态学上具有连续性，因此有时很难将放疗后血管肉瘤和鲜红的APRVP区分开来，虽然这两种病变都包括不规则生长模式的非典型血管，但APRVP通常较小，不应累及皮下。此外，APRVP缺乏血管肉瘤更复杂的相互吻合和实性生长模式，不应出现多层排列、分裂活性增加和中至重度的多形性，也没有MYC扩增，因此MYC免疫组化可以用来鉴别RAS和APRVP。如果免疫组化结果不明确，可以利用FISH检测MYC扩增。 最后，一部分接受乳腺放疗的患者可能发展为继发性肉瘤，无独特形态学模式，缺乏特异性分化（图13）。这类肿瘤诊断为“放疗后肉瘤，非特指型”更合适。与放疗后血管肉瘤一样，这些肉瘤也常发生在皮肤，在约10-15%的病例中可能存在MYC扩增，IHC和FISH可用于支持诊断。  图13 放疗后肉瘤，非特指。 肿瘤发生在先前的放疗部位， 由缺乏独特形态模式或分化 特征的非典型梭形细胞组成。 细胞核深染，可见散在有丝 分裂（箭头）。 14 骨外骨肉瘤（Extraskeletal osteosarcoma，ESOS）是一种罕见的软组织肉瘤，以骨样和骨基质产生为特征，与骨或骨膜缺乏连续性。ESOS具有广泛的解剖学分布，最常出现在深层软组织。在乳腺中，大多数具有骨分化的肿瘤为产生基质的化生性癌或叶状肿瘤，因此需要通过充分取材和免疫组化（使用几种角蛋白）仔细排除。实际上，一些作者质疑过乳腺的ESOS，认为所有的病变都可能是上皮/纤维上皮起源。初步结果表明ESOS和具有骨分化的化生性癌存在分子重叠，两者的基因改变相似（包括TP53，PIK3CA，CDKN2A/2B和TERT）。在我们实践当中，ESOS需通过排除性诊断。因此，需排除其他类型肿瘤的异质性分化，还应结合临床和影像学表现除外骨肉瘤的局部侵袭或转移。最后，SATB2（一种成骨细胞转录因子）的核表达有助于确认成骨细胞分化，但对骨肉瘤并不特异。 参考： 编译  张允硕 住院医师 上海长海医院病理科 审校  蒋慧 副主任医师 海军军医大学附属长海医院病理科副教授 颜红柱 副主任医师 上海市第七人民医院病理科主任 |
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