《2023 NCCN子宫颈癌临床实践指南（第1版）》解读

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2023,39(2)：189-196

DOI：10.19538/j.fk2023020115

【引用本文】周晖，刘昀昀，罗铭，等.《2023 NCCN子宫颈癌临床实践指南（第1版）》解读［J］.中国实用妇科与产科杂志，2023,39(2)：189-196.

作者：周    晖a，刘昀昀a，罗    铭b，林仲秋a

作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院，a.妇科，b.放疗科，广东 广州 510120

通讯作者：林仲秋，电子信箱：[e-mail]

子宫颈癌是全球女性第4位常见癌症，严重威胁女性健康。2022年12月23日，美国国立综合癌症网络（NCCN）公布了《2023子宫颈癌临床实践指南（第1版）》。新版指南根据现有临床试验数据进行了重大更新，包括保守性手术标准及对低风险早期子宫颈癌开展保守性手术的推荐。为更好地了解新版指南的变化，现对其进行简要解读。

1  新版指南主要更新

（1）低风险早期子宫颈癌即经锥切确诊的ⅠA2～ⅠB1期并满足以下条件：无淋巴脉管间隙浸润（LVSI）、切缘阴性、鳞癌（任何级别）或普通类型腺癌（仅G1或G2）、肿瘤直径≤2cm、浸润深度≤10mm、影像学检查无其他部位转移者，如需保留生育，可行锥切加盆腔淋巴结切除（或前哨淋巴结显影）；如无生育要求者可行筋膜外全子宫切除 盆腔淋巴结切除（或前哨淋巴结显影）。（2）初治保留生育功能的锥切术阴性切缘要求，从术后病理至少3mm改为至少1mm。（3）小细胞神经内分泌癌化疗方案为顺铂（或卡铂，如顺铂不耐受） 依托泊苷；前2个周期的化疗可与放疗同时进行（第1天和第22天）；后续2个周期在放疗后施行。（4）所有子宫颈腺癌均建议病理评估人乳头瘤病毒（HPV）状态；首选原位杂交（ISH）或分子检测，如上述检测无法实现可做p16；对局部晚期或转移性子宫颈癌患者可考虑检测RET基因融合。（5）全身系统性治疗方案更新。

2  手术分期

仍采用2018国际妇产科联盟（FIGO）更正手术分期，影像学和手术病理评估均纳入分期。

3  手术原则

子宫颈癌手术范围和方式按分期进行分层。

3.1    锥切和筋膜外子宫切除术    ⅠA1期、无淋巴脉管间隙浸润患者淋巴转移率小于1%。保留生育功能者可行锥切，不保留生育功能者可行筋膜外子宫切除术。锥切要求整块切除部分子宫颈及子宫颈管组织，为病理专家提供一个完整的、无电外科伪影的非碎片样本，有助于边缘状态评估。锥切切缘要求至少有1mm的阴性距离（切缘阴性指切缘无浸润性病变或高度鳞状上皮内病变）。切除深度至少为10 mm，已生育者可增加到18～20mm。推荐冷刀锥切。如能整块切除并达到足够的阴性切缘，也可以采用环形电切术（LEEP），但必须尽量减少烧灼切缘对病理判断的影响。锥切组织的形状和深度需与病灶大小、形状和病变部位相适应。位于子宫颈管的可疑浸润性腺癌与原位腺癌，锥切应设计成一个窄长锥形，延伸至子宫颈内口以避免遗漏子宫颈管病变。推荐在锥顶上方的子宫颈管取样以评估是否残留病灶。锥切既是诊断也是治疗手段。不保留生育功能者，经锥切确诊的ⅠA1期淋巴脉管间隙无浸润者可行单纯筋膜外子宫切除术。ⅠA1期伴有淋巴脉管间隙浸润者，保留生育者可行锥切加盆腔前哨淋巴结显影或盆腔淋巴结切除术。不保留生育按ⅠA2处理。

3.2    根治性子宫切除术加双侧盆腔淋巴结切除术（或前哨淋巴结显影）    是ⅠA2到ⅠB2及部分ⅠB3～ⅡA1期的首选治疗方法。相比筋膜外子宫切除术切除了更多宫旁组织，包括部分主韧带、宫骶韧带和阴道上段和盆腔淋巴结，必要时切除腹主动脉旁淋巴结。根治性子宫切除术的标准术式是开腹入路（1类）。前瞻性随机对照试验表明，微创根治性子宫切除术与开腹根治性子宫切除术相比，无病生存率（DFS）和总体生存率（OS）较低。此外，最近的2项研究还表明，对于ⅠA2～ⅠB1期子宫颈癌，微创根治性子宫切除术与开腹手术相比OS更低。QM分型描述了三维（3D）切除程度和神经保留，详见指南的表2（该表无更新，详见本刊2020年36卷第2期131页表1）。

3.3    腹主动脉淋巴结切除    通常到达肠系膜下动脉（IMA）的水平，可根据临床和影像学结果调整上界手术范围。

3.4    根治性子宫颈切除术    经阴道广泛子宫颈切除加腹腔镜下淋巴结切除（或前哨淋巴结显影）适用于经仔细筛选的ⅠA2期或ⅠB1期需要保留生育功能的患者。宫旁和阴道上段的切除范围同QM B类根治性子宫切除术，保留子宫体。已报道有300多例妊娠，中孕流产率为10%，72%的患者可维持到37孕周或以上。经腹根治性子宫颈切除术与经阴道途径相比能切除更多的宫旁组织，适用于部分ⅠB1～ⅠB2期患者，手术范围类似QM C类根治性子宫切除术。

3.5    ⅡB期及以上的晚期病例    通常不采用手术治疗。大多数美国的晚期患者采用放化疗。在有些国家，部分ⅡB期病例可能首选根治性子宫切除术或新辅助化疗后进行根治性子宫切除术。

3.6    放疗后盆腔中心性复发或病灶持续存在者    采用盆腔器官廓清术仍有治愈的可能。术前需明确是否存在远处转移。如复发局限于盆腔，可进行手术探查。未侵犯盆壁及淋巴结者可切除盆腔器官。根据肿瘤的位置采用前、后或全盆腔器官廓清术。若有足够的手术切缘，可保留盆底肌肉和肛门括约肌。指南中的表3总结了盆腔器官廓清术的不同类型及切除范围（该表无更新，详见本刊2020年第36卷第2期131页表2）。盆腔器官廓清术很少用于初治，仅用于不宜盆腔放疗或因既往患有其他疾病，已接受过盆腔放疗或局部晚期子宫颈癌不适合盆腔放疗的患者。

3.7    前哨淋巴结显影    该技术已经被应用于经选择的Ⅰ期子宫颈癌患者手术程序中。尽管SLN可用于病灶直径达4cm的患者，但肿瘤直径＜2cm时的检测率和显影效果最好。操作时可直接在子宫颈的3和9点或3、6、9、12点位置注射染料或放射性胶体锝-99m（99mTc）。通过注射吲哚菁绿（ICG）者用荧光摄像头显影；注射99mTc者使用γ探测器探测；注射染料者直接肉眼观察，从而在术中识别前哨淋巴结。前哨淋巴结通常位于髂外血管内侧、侧脐韧带外侧或闭孔窝上部。前哨淋巴结通常由病理学家进行超分期，从而可以更高程度地检测可能会改变术后处理的微转移。关键技术是严格按照以下检测流程：切除所有显影的淋巴结（这些淋巴结如HE染色无转移，病理专家需采用更高级的检测技术）→切除任何可疑淋巴结（不论有无显影）→一侧没有显影淋巴结时，切除该侧淋巴结→肿瘤和宫旁组织整块切除。这些结果可为术后的辅助治疗提供依据。Meta分析结果显示，前哨淋巴结显影会有89%～92%的SLN检测率和89%～90%的灵敏度。Ⅲ期临床试验表明，采用ICG能识别出比蓝色染料更多的SLN（总体和双侧）。

4  放射治疗原则

4.1    放疗总原则    CT为基础的治疗计划和适形挡块是标准的外照射（EBRT）的基础。MRI是判断进展期患者肿瘤软组织和宫旁侵犯的最好方式。对于还没有行手术分期的患者，正电子发射计算机断层显像（PET-CT）影像有助于判断淋巴结的范围及术后有没切除异常淋巴结。放疗（RT）是作用在已知或可疑肿瘤的部位。EBRT作用在宫旁有或无主动脉旁区域。近距离放疗是不行手术的原发子宫颈癌患者根治放疗的重要部分。使用腔内和（或）插植的方法。大多数子宫颈癌患者接受EBRT，需要在EBRT期间行顺铂为基础的同期化疗。8周内完成治疗疗效最佳。

4.2    总的治疗信息

4.2.1    靶体积    已经明确了大体肿瘤体积（GTV），临床靶体积（CTV），计划靶体积（PTV）及危及器官（OARs），内部器官运动以及剂量体积直方图（DVH）的概念，这些在三维适形放疗，特别是调强放疗（IMRT）中非常重要。特别注意细节及可重复性（包括考虑靶区和正常组织定义、病人和内部器官运动、软组织变形和严格的剂量和物理治疗保证），这对于正确的IMRT和相关的高度适形技术的实施非常必要。常规的图像引导（如CBCT）应用于判断正常内部软组织的位置。EBRT的体积应该包括大体肿瘤（如果患者有的话）、宫旁、宫骶韧带、距大体肿瘤足够的阴道边缘（至少3cm）,骶前淋巴结及其他可能危及的淋巴结。对于术中发现或者影像淋学上淋巴结阴性的患者，放疗的靶区应包括髂内、髂外、闭孔和骶前淋巴结区域。对于有高危淋巴结转移倾向的患者（如大肿瘤，可疑或者确定位于低位真骨盆的淋巴结），放疗靶区必须覆盖髂总淋巴结区域。对于确定有髂总和（或）腹主动脉旁淋巴结侵犯，建议扩大盆腔照射野和腹主动脉旁照射野，上升到肾血管水平（或者根据侵犯的淋巴结范围往头部延伸）。对于下1/3阴道侵犯的患者，应包含双侧腹股沟淋巴结。

4.2.2    外照射技术及剂量    EBRT是用多个适形野或者容积调强技术，如调强放疗/容积调强放疗（IMRT/VMAT）/Tomotherapy。IMRT有助于子宫切除术后和必要时治疗腹主动脉旁淋巴结时减少肠道及关键结构的剂量。这些技术可以提高阳性淋巴结剂量。然而，适形外照射技术［如IMRT或者立体定向放疗（SBRT）］不能用作为治疗有完整子宫患者中心病变的近距离放疗的替代方式。在完成初始的全盆腔外照射后，对于宫旁病变或者盆腔侧壁侵犯的患者可以选择性的宫旁推量5～10Gy。IMRT可以在阳性淋巴结区域给予更高的剂量，同时在其他亚临床病灶给予更低的剂量，这叫做同时补量照射技术（SIB）。使用IMRT结合SIB能够在短时间内对于阳性淋巴结给予更高的剂量，而避开正常器官。根据靶区和危及器官（OAR）体积，一个SIB靶区可以达到2.1～2.2Gy/次。有时额外的外照射推量是有必要的。淋巴结的靶剂量是54～63Gy，要特别注意近距离放疗对这部分范围的贡献，关注相邻正常器官限量。SBRT是在小区域外照射时给予1～5次非常高剂量的方式，可用于孤立转移灶及接受再照射的局限性病变。EBRT治疗亚临床病变的剂量时40～45Gy（传统分割方式时1.8～2.0 Gy，可能IMRT时予SIB）。对于没有切除的阳性淋巴结这种局限性的病变可以给予高度适形的推量10～20Gy，但需注意近距离放疗的剂量贡献。对于接受EBRT的大多数子宫颈癌患者，应给予顺铂为基础的同期化疗。

4.2.3    术中放疗    术中放疗（IORT）是在开放的手术过程中对可能残留的瘤床或孤立的未切除残留病变实施单次照射。特别适合既往接受过放疗的复发疾病。在IORT过程中，覆盖的正常组织（如肠或者其他内脏）能够从危险区域移开。IORT通常用电子线、近距离放疗、或者小剂量的X线源，通过匹配不同规格的施源器放置在手术危险区域内而实施，这样可以进一步限制射线暴露的区域和深度，从而避开周围的正常器官。

4.2.4    近距离放疗技术及剂量    近距离放疗是不适合手术的原发子宫颈癌患者根治性放疗中的重要部分。通常是用宫腔或者阴道施源器腔内治疗。根据患者及肿瘤解剖特点，有完整子宫的阴道近距离放疗部分是通过卵圆形、环状或者圆柱状施源器（结合宫腔内施源器）。对于更晚期病变或者没有足够退缩的患者，插植可以给予靶区更高剂量，同时降低正常组织剂量。在近距离放疗前或过程中MRI可以帮助勾画残留的病变。如果联合EBRT，近距离放疗通常放在治疗的后半部分，因为足够的肿瘤退缩可以得到更满意的近距离放疗剂量分布。在高度选择的非常早期患者（如ⅠA2期），单独近距离放疗（无EBRT）也可以考虑。在很少情况下，一些解剖学和肿瘤几何形状使得腔内近距离放疗无法施行，可以用插植的方法。在选择性的子宫切除术后患者（特别是那些有阴道黏膜阳性或安全切缘不足），阴道圆柱状近距离放疗作为EBRT的推量。处方通常是阴道表面或黏膜下5mm。分割方案有5.5Gy×2次，参考点黏膜下5mm，或者阴道黏膜表面6Gy×3次。SBRT不适合作为近距离放疗的替代。A点代表一个宫旁参考点，被广泛用于剂量参考点。然而，A点剂量系统包括没有考虑肿瘤的3D形状和个体肿瘤与周围正常组织结构的关系。传统的A点剂量根据LDR近距离治疗剂量分割来确定，即40～70cGy/h LDR。通常LDR的A点剂量是70～80Gy，早期病变是5.5Gy×5次，对于大肿瘤或者治疗反应差的患者是6Gy×5次。另一合理的选择是按欧洲临床实验方案，高危CTV（HR-CTV） 28Gy×4次。组织间插植是用多针/管插入大体肿瘤的先进技术。插植是在腔内近距离放疗不能实施或者解剖学上有利于插植的情况下可以最大限度提高靶区剂量和减少正常器官剂量。3D治疗计划可以在CT/MRI上勾画靶区和以剂量体积直方图（DVH）评估OAR。有证据表明，图像引导的近距离放疗可以改善预后并且减少毒性。MRI是识别残存肿瘤软组织图像的最好方式，近距离放疗前MRI有助于指导治疗。如果没有MRI，可以用CT作为次选，但勾画不够精确。治疗的目标是予HR-CTV的D90相对2Gy的照射的等效生物剂量（EQD2）剂量为80～85Gy。对于大肿瘤或者治疗反应差的患者，HR-CTV的D90≥87Gy。正常组织应该根据已出版的指引：2-cc直肠剂量≤65～75Gy，乙状结肠2-cc≤70～75Gy，膀胱2-cc≤80～90Gy，如果参数达不到，应该考虑插植。对于近距离放疗结合EBRT，外照射以1.8～2.0 Gy/（次·d）。临床医生用高剂量率近距离放疗应该根据线性二次模式转换HDR值生物等效LDR剂量。HDR分割方案为6Gy×5次就是30Gy，分5次完成，一般相对LDR近距离放疗在A点（肿瘤替代剂量）的40Gy。

表1～4分别列出子宫颈癌放疗正常组织推荐限制性剂量。

5  全身治疗（化疗）原则

5.1    同期放化疗    一般用顺铂单药，不耐受者可用卡铂。

5.2    一线联合化疗    持续性、复发转移子宫颈癌患者如PD-L1阳性（CPS≥1）首选帕姆单抗 顺铂 紫杉醇±贝伐珠单抗或帕姆单抗 卡铂 紫杉醇±贝伐珠单抗（1类证据）。或顺铂 紫杉醇 贝伐珠单抗或卡铂 紫杉醇 贝伐珠单抗（1类证据）。其他推荐方案为：顺铂 紫杉醇、卡铂 紫杉醇、拓扑替康 紫杉醇 贝伐珠单抗、拓扑替康 紫杉醇、顺铂 拓扑替康、顺铂或卡铂单药。

5.3    二线治疗药物    首选帕姆单抗用于PD-L1阳性或MSI-H/dMMR或TMB-H（Mb≥10）肿瘤患者；新增tisotumab vedotin-tftv。其他推荐药物有：贝伐珠单抗、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、多西他赛、氟尿嘧啶（5-FU）、吉西他滨、伊立替康、拓扑替康、培美曲塞和长春瑞滨（2B级证据）。某些情况下可用药物：纳武单抗用于PD-L1阳性患者、selpercatinib用于RET融合基因患者、拉罗曲替尼、恩曲替尼用于NTRK基因阳性肿瘤（2B级证据）。

6  影像学检查原则

除了胸部CT不要求增强，指南中提及的MRI及CT均为增强检查，除非有禁忌证。

6.1    初始检查影像学推荐

6.1.1    Ⅰ期    非保留生育功能FIGO ⅠB1～ⅠB3期患者首选盆腔增强MRI评估局部病灶。首选颈部/胸部/腹部/骨盆/腹股沟PET-CT或胸部/腹部/骨盆CT或PET-MRI评估全身情况。根据临床症状及可疑转移病灶可选择其他影像学检查进行诊断。全宫切除术后意外发现的子宫颈癌的患者，建议颈部/胸部/腹部/骨盆/腹股沟PET-CT或胸部/腹部/骨盆CT评估转移性疾病和盆腔MRI评估盆腔残留病灶。保留生育患者首选盆腔 MRI以评估局部病灶和肿瘤与子宫颈内口的距离；MRI有禁忌者可行经阴道超声检查进行评估。考虑行颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟区PET-CT（首选）或胸部/腹部/盆腔CT检查。

6.1.2    Ⅱ～Ⅳ期    盆腔增强MRI评估局部病灶范围；颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟区PET-CT或胸部/腹部/盆腔CT检查以评估转移情况；根据临床症状及可疑转移病灶选择其他影像学检查进行诊断；全子宫切除术后意外发现子宫颈癌者考虑颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟区PET-CT或胸部/腹部/盆腔CT检查以评估转移情况，盆腔MRI评估盆腔残留病灶。

6.2    随访时影像学检查推荐

6.2.1    Ⅰ期    非保留生育功能患者的影像学检查选择基于临床症状及复发/转移灶；ⅠB3期患者或术后有高/中危因素接受辅助放疗及放化疗的患者，在治疗结束3～6个月后可行颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟区PET-CT检查；保留生育功能者术后6个月考虑行盆腔MRI平扫 增强检查，之后的2～3年间每年1次；若怀疑复发，根据临床症状及复发/转移选择其他影像学检查。

6.2.2    Ⅱ～Ⅳ期    治疗结束后3～6个月内行颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟区PET-CT检查（首选）或胸部/腹部/盆腔CT平扫 增强检查；治疗结束后3～6个月后选择性行盆腔MRI平扫 增强检查；根据临床症状及复发/转移选择其他影像学检查。Ⅳ期患者根据症状或下一步处理决策选用相应的检查方法。可疑复发转移者均建议PET-CT及选用MRI。

7  各期子宫颈癌的初始治疗方法

ⅠA期子宫颈癌需经锥切诊断。有适应证者加子宫颈搔刮术（ECC）。早期鳞癌卵巢转移发生率低，＜45岁的绝经前患者可选择保留卵巢。前哨淋巴结显影在肿瘤直径＜2cm者检出率和准确性最高。

7.1    保留生育功能    推荐用于病灶小于2cm的鳞癌，普通腺癌并非绝对禁忌。目前，尚无数据支持小细胞神经内分泌肿瘤、胃型腺癌等病理类型的患者保留生育功能。不建议伴有高危和中危因素的患者保留生育功能。生育后是否切除子宫由患者和医生共同确定，但强烈建议术后持续性异常液基细胞涂片或人乳头瘤病毒（HPV）感染的患者在完成生育后切除子宫。

7.1.1    ⅠA1期无淋巴脉管间隙浸润    先锥切。如切缘阴性且有至少1mm的阴性距离，术后可随访观察。如切缘阳性，建议再次锥切或行子宫颈切除术。该期淋巴结转移率＜1%，不需要切除淋巴结。

7.1.2    经锥切确诊的ⅠA2～ⅠB1期    满足下列所有条件者，即ConCerv标准：（1）无LVSI。（2）切缘阴性。（3）鳞癌（任何级别）或普通类型腺癌（G1或G2）。（4）肿瘤大小≤2cm。（5）浸润深度≤10mm。（6）影像学检查无其他部位转移。锥切阴性切缘至少达1mm者可补充盆腔淋巴结切除（或前哨淋巴结显影）；阴性切缘未达1mm者再次锥切达阴性切缘至少达1mm 盆腔淋巴结切除（或前哨淋巴结显影）。

7.1.3    ⅠA1期伴淋巴脉管间隙浸润和ⅠA2期    可选择：（1）根治性子宫颈切除术 盆腔淋巴结切除，可考虑行前哨淋巴结显影。（2）锥切 盆腔淋巴结切除，可考虑行前哨淋巴结显影。锥切切缘至少达1mm阴性者术后随访观察。切缘阳性者，再次锥切达切缘至少1mm阴性或行子宫颈切除术。

7.1.4    不符合全部ConCerv标准的ⅠB1和选择性ⅠB2期        根治性子宫颈切除术 盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结切除，可考虑行前哨淋巴结显影。保留生育功能原则上推荐选择肿瘤直径≤2cm者，可选择经阴道或经腹行根治性子宫颈切除术。肿瘤直径2～4cm者，推荐行经腹根治性子宫颈切除术。

7.2    不保留生育功能

7.2.1    ⅠA1期无淋巴脉管间隙浸润    先锥切诊断。切缘阴性并有手术禁忌证者，可观察随访。无手术禁忌证者行筋膜外子宫切除术。切缘阳性者最好再次锥切以评估浸润深度排除ⅠA2/ⅠB1期。不再次锥切直接手术者，切缘为子宫颈高度鳞状上皮内病变（HSIL）行筋膜外全子宫切除，切缘为癌者行改良根治性子宫切除术 盆腔淋巴结切除术（淋巴切除证据等级2B），可考虑行前哨淋巴结显影。

7.2.2    经锥切确诊的ⅠA2～ⅠB1期满足全部ConCerv标准者    可行筋膜外子宫切除 盆腔淋巴结切除（或前哨淋巴结显影）。

7.2.3    ⅠA1～ⅠA2期伴淋巴脉管间隙浸润    可选择：（1）改良根治性子宫切除术 盆腔淋巴结切除术，可考虑行前哨淋巴结显影。（2）有手术禁忌证或拒绝手术者，可盆腔外照射 近距离放疗，ⅠA2期伴淋巴脉管间隙浸润可考虑在盆腔外照射同时顺铂（不能耐受顺铂用卡铂）单药同期放化疗。

7.2.4    不符合全部ConCerv标准的ⅠB1和ⅠB2、ⅡA1期         可选择：（1）根治性子宫切除术 盆腔淋巴结切除（证据等级1 ）±主动脉旁淋巴结切除（证据等级2B），可考虑行前哨淋巴结显影。（2）有手术禁忌证或拒绝手术者，盆腔外照射（±同时顺铂单药同期化疗，不能耐受顺铂者用卡铂） 近距离放疗。

7.2.5    ⅠB3和ⅡA2期（初治不选择手术者见下文7.2.7部分）    可选择：（1）盆腔外照射 含铂同期化疗 近距离放疗（证据等级1）。（2）根治性子宫切除术 盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结切除（证据等级2B）。（3）盆腔外照射 含铂同期化疗 近距离放疗 子宫切除术（适用于放疗效果不佳、子宫颈病灶太大超出近距离放疗覆盖范围）（证据等级3）。

7.2.6    术后辅助治疗    初治子宫颈癌手术指征推荐限于≤ⅡA2期，接受初治手术者术后辅助治疗取决于手术发现及病理分期。“高危因素”包括淋巴结阳性、切缘阳性和宫旁浸润。具备任何一个“高危因素”均推荐进一步影像学检查以了解其他部位转移情况，然后补充盆腔外照射 含铂同期化疗（证据等级1）±近距离放疗。中危因素（肿瘤大小、间质浸润、淋巴脉管间隙阳性）按照“Sedlis标准”（证据等级1，见表5）补充盆腔外照射±含铂同期化疗（同期化疗证据等级2B）。但中危因素不限于Sedlis标准，如腺癌和肿瘤靠近切缘等。Sedlis标准主要用于鳞状细胞癌。鳞癌和腺癌组织学特异性列线图可能提供新的工具来模拟复发风险和提出辅助治疗建议。浸润深度是鳞癌复发的重要危险因素。肿瘤大小是腺癌复发的重要危险因素，这种风险随着LVSI而增加。

主动脉旁淋巴结阳性者先行影像学检查以了解其他部位的转移。如无远处转移者行延伸野外照射 含铂同期化疗±阴道近距离放疗。影像学发现远处转移者，对有指征的疑似部位进行活检，活检阴性者行延伸野外照射 含铂同期化疗±阴道近距离放疗，活检阳性者进行系统治疗加个体化放疗。

7.2.7    部分ⅠB3/ⅡA2期（选择手术者见上文7.2.4部分）和ⅡB～ⅣA期    可选择影像学分期或手术分期（手术分期2B类证据）。

7.2.7.1    影像学分期    淋巴结阴性者行盆腔外照射 含铂同期化疗 近距离放疗（证据等级1）；若CT、MRI和（或）PET-CT提示盆腔淋巴结阳性/主动脉旁淋巴结阴性，即ⅢC1r者，可选择：（1）盆腔外照射 近距离放疗 含铂同期化疗（证据等级1）±主动脉旁淋巴结放疗。（2）腹主动脉旁淋巴结手术分期，阴性者即ⅢC1p行盆腔外照射 含铂同期化疗 近距离放疗（证据等级1）；主动脉旁淋巴结阳性者即ⅢC2p期，行延伸野放疗 含铂同期化疗 近距离放疗。影像学检查发现盆腔淋巴结和主动脉旁淋巴结均阳性即ⅢC2r者，行延伸野放疗 含铂同期化疗 近距离放疗。影像学检查发现有远处转移并有临床指征经活检证实转移者，行全身治疗±个体化放疗。远处转移局限于锁骨上淋巴结者，可以选择根治性治疗。如果原发灶已被控制，转移灶在1～5个者可考虑立体定向放疗（2B类）。

7.2.7.2    手术分期    指切除腹膜后淋巴结，病理提示：（1）淋巴结阴性者，行盆腔外照射 含铂同期化疗 近距离放疗（证据等级1）。（2）盆腔淋巴结阳性、主动脉旁淋巴结阴性即ⅢC1p期行盆腔外照射 含铂同期化疗 近距离放疗（证据等级1）；ⅢC2p期即主动脉旁淋巴结阳性者，需根据临床指征补充进一步的影像学检查以排除更广泛的转移。无远处转移者行延伸野外照射 含铂同期化疗 近距离放疗。有更远处转移者在可疑处活检，活检阴性者行延伸野外照射 含铂同期化疗 近距离放疗，活检阳性者行全身治疗±个体化放疗。

7.2.8    ⅣB期或远处转移    （1）若适合局部治疗，可考虑局部切除±个体化放疗，或局部消融治疗±个体化放疗，或个体化放疗±全身系统治疗，也可考虑辅助性系统性治疗。（2）不适合局部治疗者，全身系统性治疗或支持治疗。

7.3    筋膜外子宫切除术后意外发现的浸润性子宫颈癌    经病理复核确认的ⅠA1期无淋巴脉管间隙浸润者，可随访观察。ⅠA1期伴淋巴脉管间隙浸润或ⅠA2/ⅠB1期或切缘阳性或有肉眼残留病灶者，先完善病史、体格检查、血常规（含血小板）和肝肾功能检查及影像学检查。（1）切缘及影像学检查均阴性者，可选择盆腔外照射 近距离放疗±含铂同期化疗。对于已切除的子宫病理无Sedlis标准所述的危险因素者也可行宫旁广泛切除加阴道上段切除 盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样（主动脉旁淋巴结取样为2B类证据）。术后淋巴结阴性且无残余病灶者可以观察。术后淋巴或切缘或宫旁阳性者，补充盆腔外照射（若主动脉旁淋巴结阳性加主动脉旁区放疗） 含铂的同期化疗（1类证据）±个体化近距离放疗（阴道切缘阳性者）。（2）初次手术切缘为癌，存在肉眼残留病灶、影像学检查阳性或肿瘤特征符合Sedlis标准者，直接行盆腔外照射（若主动脉旁淋巴结阳性加主动脉旁区放疗） 含铂的同期化疗（1类证据） 近距离放疗（阴道切缘阳性者）。

7.4    妊娠合并子宫颈癌    妊娠合并妇科恶性肿瘤中，最常见是子宫颈癌。大多数为Ⅰ期患者。选择延迟治疗直至胎儿成熟还是立即接受治疗是患者和医生必须做出的困难选择。推迟治疗直至胎儿成熟的患者应该接受剖宫产，并可在剖宫产的同时行根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术。根治性子宫颈切除术已在部分早期子宫颈癌患者中成功实施。对那些选择放疗的患者，传统的放疗±化疗需要做适当调整。

8  子宫颈小细胞神经内分泌癌（NECC）

8.1    病理特征    小细胞NECC为形态学诊断。通常与HPV相关，以16和18型多见（18型多于16型）。主要的生长方式呈弥漫性及岛状生长（细胞呈实性巢状，巢周细胞呈栅栏状，伴有间质收缩现象）；围血管生长和厚的小梁状生长方式，伴有匍匐状或波浪状的间质血管；不同程度的出现假腺样或菊形团样结构。细胞学特征包括细胞大小一致、胞界不清、胞浆稀少、核染色质呈细颗粒样深染、核分裂象和凋亡易见。核仁不明显。坏死常见。可合并子宫颈腺体病变（癌前病变或癌变），可考虑诊断为腺癌混合性神经内分泌癌。鉴别诊断小细胞和大细胞NECC比较困难。嗜铬粒蛋白、CD56、突触素可能表达阳性。后两者是敏感标志物，但CD56缺乏特异性。嗜铬粒蛋白是特异性最高的标志物，但缺乏敏感性，仅约50％～60％的小细胞NECC呈阳性。胰岛素瘤相关蛋白1（INSM1）和突触素是其他神经内分泌标志物，阳性率分别为80%和70%。如果肿瘤表现出小细胞NECC的经典形态特征，即使免疫组化标志物阴性，也可诊断，但大细胞NECC并非如此。小细胞NECC可能仅局灶阳性表达上述标志物（通常为点状细胞质染色），甚至广谱细胞角蛋白也为阴性。多数原发性高级别NECC为TTF1阳性，部分患者呈现弥漫性强阳性，但TTF1表达与肺转移无相关。大多数NECC的p16染色为弥漫阳性。但是阳性不能用来确定肿瘤原发部位。其他部位仍可能高表达p16。考虑HPV原位杂交（ISH）或聚合酶链反应（PCR）检测。

8.2    影像学检查

8.2.1    治疗前检查    颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟PET-CT 脑部增强MRI或胸部/腹部/盆腔CT 脑部MRI。

8.2.2    治疗评估    初治如选择同期放化疗，则行胸部/腹部/盆腔CT±脑部MRI；初治如选择新辅助化疗，在接受后续治疗前，应考虑重新评估以排除转移性疾病。

8.2.3    随访    颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟PET-CT 脑部MRI或胸部/腹部/盆腔CT 脑部MRI。

8.3    治疗流程

8.3.1    肿瘤局限于子宫颈    （1）肿瘤直径≤4cm者，首选根治性子宫切除 盆腔淋巴结切除±腹主动脉旁淋巴结取样，术后行化疗或同期放化疗；亦可选择同期放化疗 近距离放疗，后续考虑联合其他全身治疗。（2）肿瘤直径＞4cm者，可选择同期放化疗 近距离放疗，后续考虑联合其他全身治疗。亦可选择新辅助化疗然后考虑间歇性全子宫切除术，术后辅助性放疗或同期放化疗，后续再考虑联合其他全身治疗。新辅助化疗后也可以后续同期放化疗 阴道近距离放疗，再考虑联合其他全身治疗。化疗方案为顺铂（或卡铂，如顺铂不耐受） 依托泊苷。前2个周期的化疗可与放疗同时进行（第1天和第22天）。后续2个周期在完成放疗后进行。

8.3.2    局部晚期（ⅠB3～ⅣA期）    首选同期放化疗 近距离放疗±辅助性化疗。亦可选择新辅助化疗，然后同期放化疗 近距离放疗。治疗结束后评估，若缓解，进入随访；若局部病灶持续存在或局部复发，考虑全身治疗/姑息支持治疗/盆腔廓清术。若为远处转移，见上文7.2.8部分。

8.3.3    远处转移    见上文7.2.8部分。

9  随访

建议治疗后2年内每3～6个月随访1次，第3～5年每6～12个月1次，5年后每年1次。高危患者应缩短随访间隔（如第1～2年每3个月1次），低危患者可以延长（如6个月1次）。至少每年进行1次子宫颈（保留生育功能者）或阴道细胞学检查。随访时需进行仔细的临床评估，教育患者了解复发的早期症状，如阴道排液、体重减轻、厌食，盆腔、髂关节、背部或腿部疼痛等。鼓励患者戒烟或减少吸烟。随访过程中不需常规进行影像学检查，有症状或怀疑复发时可选用。复发病例在治疗前需经病理证实。对于肿瘤未控或复发者，治疗前需要进一步的影像学检查或手术探查来评估病情。

10  复发子宫颈癌的治疗

复发子宫颈癌的治疗包括放疗±化疗或手术。局部复发病例，如果初治没有接受放疗或者复发部位在原来放射野之外，能切除者可以考虑手术切除后继续个体化外照射±全身化疗±近距离放疗。放疗后中心性复发者可考虑盆腔器官廓清术±IORT（证据等级3）。中心性复发病灶直径≤2cm的病例，经仔细选择也可以考虑行根治性子宫切除术或近距离放疗。对于非中心性复发者，可选择个体化外照射±全身化疗或手术切除±术中放疗或全身系统治疗。再次复发的患者选择化疗或支持治疗。

11  治疗后管理

子宫颈癌患者的治疗包括手术、化疗、激素治疗、放疗和（或）免疫治疗。以上治疗措施可能引起相关并发症，从而影响患者身心健康。治疗后管理的重点有以下几个方面：（1）慢性疾病的管理，如心血管疾病、胃肠功能紊乱、淋巴水肿等。（2）关注患者心理健康。（3）详细询问病史、全面体检，并行必要的影像学和（或）实验室检查。（4）询问泌尿生殖系统症状，性功能障碍、围绝经期期症状，如外阴阴道干燥、尿失禁等，如发现异常，则建议转诊至适当的专业服务人员（例如物理疗法、盆底治疗、性疗法、心理疗法）。（5）建议在放射后使用阴道扩张器和保湿剂。

12  讨论

随着临床研究的不断深入，新版指南在早期子宫颈癌的手术范围进行了重大更新，在系统性治疗方面也增加了新的推荐。

12.1    指南更新    新版指南最重大的更新源于MD Anderson 肿瘤中心Schmeler KM牵头的ConCerv临床试验（ConCerv: a prospective trial of conservative surgery for low-risk early-stage cervical cancer［J］. Int J Gynecol Cancer，2021，31：1317-1325. doi:10.1136/ijgc-2021-002921）。有必要详细了解该研究的主要内容才能更好理解指南的更新。ConCerv研究从2010年4月开始至2019年3月结束，历时9年。是一项来自9个国家（包括欠发达国家）16个单位参与的前瞻性、单臂、多中心研究。入组标准（下称ConCerv标准）包括：（1）FIGO 2009年ⅠA2～ⅠB1期子宫颈癌。（2）鳞状细胞癌（任何级别）或腺癌（仅G1或G2）。（3）肿瘤直径≤2cm。（4）无淋巴脉管间隙浸润。（5）浸润深度≤10mm。（6）影像学无转移。（7）锥切阴性边缘＞1mm（可重复1次锥切达切缘阴性）。符合上述所有条件者，希望保留生育功能的患者进行盆腔淋巴结评估［包括前哨淋巴结活检和（或）系统性盆腔淋巴结切除术］。不保留生育功能的患者可行筋膜外子宫切除术加盆腔淋巴结评估。接受筋膜外子宫切除术且术后意外发现为子宫颈癌的患者，若符合ConCerv标准，也可只接受系统性盆腔淋巴结切除术。结果100例可评估患者入组。手术时平均年龄为38岁（23～67岁）。ⅠA2期占33%、ⅠB1期占67%。锥切 盆腔淋巴结评估44例；锥切后筋膜外子宫切除 盆腔淋巴结评估40例；意外筋膜外子宫切除后 盆腔淋巴结评估16例。5例患者（5%）盆腔淋巴结阳性。开腹手术4例，96例采用腹腔镜或达芬奇机器人腹腔镜进行手术。锥切后筋膜外全子宫切除 盆腔淋巴结评估40例中，1例患者在全子宫切除术标本中发现残余肿瘤，立即失败率为2.5%。中位随访时间为36.3个月（范围0.0～68.3）。3例患者在手术后2年内复发，2年累积复发率为3.5%（95%CI 0.9%～9.0%），锥切 盆腔淋巴结评估组复发率为2.5%（1/40）。筋膜外子宫切除术 盆腔淋巴结评估组无复发，意外发现子宫颈癌组复发率12.5%（2/16）。总共3例复发患者中，1例为保留生育功能的锥切患者，第1次锥切为鳞状细胞癌，浸润深度13mm，边缘呈阳性。接受了第2次锥切，未发现浸润癌，但锥切切缘为子宫颈上皮内瘤变（CIN）3。腹腔镜盆腔淋巴结切除术，15个淋巴结阴性。术后3个月随访细胞学检查为高度鳞状上皮内病变。再次进行冷刀锥切，发现浸润性鳞癌，边缘阳性。最后进行了根治性子宫颈切除术，因为术中冰冻病理提示子宫颈上切缘阳性，随后改为根治性子宫切除术，术后辅助化疗。随访5年未发现复发证据。因为这1例患者的出现，研究者随后对纳入标准进行了修改，增加了浸润深度≤10 mm和锥切边缘阴性（包括子宫颈上皮内瘤变2/3和原位腺癌）2个指标。另外2例复发为进行筋膜外子宫切除术意外发现子宫颈癌的女性。其中1例为原位腺癌，锥切边缘阴性，随后进行了腹腔镜筋膜外子宫切除术和盆腔淋巴结切除术（仅切除3个淋巴结，均阴性），术后病理为腺癌G2，浸润深度4.2mm。11个月后盆腔复发和肺部转移，后接受了化疗，6年后死于肿瘤。另1例为鳞癌，锥切阴性切缘＜1mm，进行了腹腔镜筋膜外子宫切除术，术后病理显示浸润深度6mm。随后进行了腹腔镜淋巴结切除术，切除11个淋巴结均阴性。10个月后腹股沟淋巴结复发。后接受了化疗，4年随访未发现再复发。出现这2例复发后，于2016年停止入组筋膜外子宫切除术后意外发现的子宫颈癌病例。这3例患者的复发部位均不是在子宫旁。该研究结论是早期、低风险子宫颈癌患者可进行保守性手术。

ConCerv试验提出的保守性手术精粹是省略了宫旁和阴道上段切除，降低了手术难度、手术并发症和后遗症，提高患者术后的生活质量。新版指南采纳ConCerv试验研究结论，将ⅠA1～ⅠB1期子宫颈癌患者按照有无LVSI及是否符合ConCerv标准进行分流，有LVSI及不符合ConCerv标准者手术范围按去年指南推荐，无LVSI及符合所有ConCerv标准者，盆腔淋巴结评估仍按去年指南推荐，但缩小了宫旁和阴道的切除范围。保留生育功能者采用锥切，锥切阴性切缘标准从至少3mm减为至少1mm；不保留生育功能者采用筋膜外子宫切除术代替改良根治性或根治性子宫切除术。筋膜外子宫切除术后意外发现的子宫颈浸润癌，符合ConCerv标准者，术后也推荐只需补充盆腔淋巴结评估，不需要进行宫旁广泛加阴道上段切除术（详见上文7.1.1～7.1.4，7.2.2～7.2.4和7.3部分）。

对于新版指南的上述推荐，有2点值得商榷：首先是符合ConCerv标准的意外发现子宫颈癌，术后只需补充盆腔淋巴结评估的问题。从查阅ConCerv试验原文可得知，按该指征入组16例患者中出现2例复发，对于早期子宫颈癌来说，高达12.5%的2年复发率是不可接受的（LACC试验中，随访4.5年，复发或死亡率微创组10.03%，32/319；开放组2.56%，8/312）。也正因为如此，数据和安全监测委员会于2016年停止了ConCerv试验，直至后来经评估认为终止意外发现的子宫颈癌患者入组，其他患者还是安全之后，ConCerv试验才得以重启。所以，我们认为对于意外发现的子宫颈癌患者来说，能否免除宫旁广泛和阴道上段切除尚须进一步研究，建议仍按去年指南推荐处理。其次，是ConCerv标准中 “肿瘤大小≤2cm” 这个指标设置的合理性问题。如果是内生型病灶，肿瘤2cm即20mm，浸润深度会超过另一个指标“浸润深度≤10mm”；如果是肉眼可见的外生型肿瘤，可以直接在肿瘤表面活检，没有必要再行锥切明确诊断。在肿物表面直接取活检的标本很难诊断LVSI，即使看到LVSI，也难以判断真伪。所以，对于不保留生育功能肉眼可见的外生型ⅠB1期子宫颈癌患者来说，我们还是建议直接行根治性子宫切除术 盆腔淋巴结切除术（或前哨淋巴结活检）[±]主动脉旁淋巴结切除术为宜；保留生育功能的患者才可考虑选择先锥切，锥切标本病理符合所有ConCerv标准者可再行盆腔淋巴结评估。我们同样认为选择活检明确诊断后直接行根治性子宫颈切除术 盆腔淋巴结切除术可能更为稳妥。

另外，虽然ConCerv试验进行了比较严谨的设计和质量控制，但入组患者毕竟只有100例，设置指标也不尽合理，单凭一项临床试验就改变沿用多年的临床实践似乎略显仓促。我们需要关注另外2项接近完成的评估低风险子宫颈癌保守手术的前瞻性研究，即SHAPE试验（NCT01658930，比较筋膜外子宫切除术加盆腔淋巴结切除术与根治性子宫切除术加盆腔淋巴结切除术的安全性和盆腔无复发生存率的非劣效随机Ⅲ期研究），GOG 278试验（NCT01649089，筋膜外子宫切除术或锥切加盆腔淋巴结切除术对患者淋巴水肿、膀胱、肠和性功能的影响和复发率、生存率分析）。在获得更充分、更高质量临床研究数据后，再来改变我们的临床实践。毕竟生存比生活更重要。

12.2    新版指南明确提出Sedlis标准主要用于鳞状细胞癌      虽然Sedlis标准是1级证据，但发表年代已久。近年来，众多学者在寻求比Sedlis标准更现代的指标来指导子宫颈癌患者术后补充治疗。包括使用特异性列线图、结合基因检测分子标志物等新的工具或指标来模拟复发风险和提出辅助治疗建议。但迄今为止，对于子宫颈鳞癌来说，Sedlis标准的地位仍然不可撼动。新工具、新指标仅在腺癌或其他类型子宫颈癌比Sedlis标准略有优势。

12.3    新版指南进一步明确免疫和靶向治疗在子宫颈癌治疗中的地位    复发转移性子宫颈癌（鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌）一线联合治疗方案指南中，继续推荐PD- L1阳性患者首选PD-1阻断剂联合化疗和贝伐珠单抗。二线治疗推荐新增tisotumab vedotin-tftv（抗体药物偶联物）：该推荐源于针对晚期子宫颈癌患者的innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6Ⅱ期临床研究，共35个中心入组102 例患者，ORR达24%（95%CI 16～33）。7%的患者达到CR，17%的患者达PR。