世界帕金森日：菌群与帕金森

从1997年开始，每年的4月11日定为“世界帕金森病日”。

帕金森病是一种常见的神经系统变性病，是造成老年人失能的重要原因。

目前我国帕金森患者约有362万人，60岁以上患病率1.37%，帕金森患病率不仅随着年龄增长而升高，而且正趋于年轻化趋势。

越来越多的证据表明，肠道微生物群也可能参与了帕金森的发病，特别是超过 80% 的帕金森患者会出现各种严重的胃肠道症状，如便秘、恶心和呕吐。

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80%帕金森患者肠道菌群紊乱

2015年芬兰科学家首先报道了帕金森病患者肠道菌群紊乱，提示寻找帕金森病患者肠道菌群结构特征可能会给帕金森病早期诊断分子标志物的研究提供一个方向。

帕金森病的病理改变源于肠道神经系统，并且自下而上传播至中脑黑质及大脑皮质等中枢神经系统。

这一假说为帕金森病和肠道功能紊乱以及肠道菌群的研究奠定了理论基础。

帕金森病患者中菌群结构失衡的明显特征是条件致病菌（中性菌）的增加。

其中志贺菌可产生强烈的内毒素和神经毒素作用于中枢神经系统造成其功能性损伤；

2015年发表在《Movemont Disorders》一项新的研究成果：他们通过比较正常人与帕金森（PD）患者肠道微生物成分特征，发现相比于正常样本，PD患者肠道微生物群中普雷沃氏菌科的丰度发生了明显的下降。这一发现可能为研究PD的发生提供了一条非常有价值的线索。

进一步研究发现帕金森是由于肠道这种特定微生物的缺失而引发的，那么向患者体内补充此种微生物就可能减缓疾病的恶化，甚至阻止疾病的发生。

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帕金森发病机制

与菌群相关

#脑-肠轴#

大脑与肠道之间具有紧密的联系，肠神经系统与脑神经系统存在着双向调节系统，被称为“脑-肠轴”。

其中以迷走神经的作用最为主要，有研究显示，切断小鼠的迷走神经，小鼠不能产生神经和化学调节对应的行为。

由此可见，迷走神经在肠道菌群和大脑之间信息传递的过程中有着不可或缺的作用。通过迷走神经系统，免疫调节系统和神经内分泌系统直接或间接改变血脑屏障的通透性影响到神经系统，进而影响大脑功能的执行。 

与此同时，中枢神经系统可以通过调节肾上腺素能神经元影响肠道活动和免疫调节，进一步对肠道菌群的活动起到调控作用。

#肠道菌群的代谢产物#

肠道菌群产生的代谢产物可能在帕金森病（PD）患者的发病中起到关键作用。

当肠道菌群失调时，机体会引发一系列的变化，而且其代谢产物导致炎症反应在大脑损伤的过程中起到重要作用。

碳水化合物在肠道内被肠道菌群降解成氨基酸、维生素和短链脂肪酸（SCFAs）等。 

其中短链脂肪酸主要是由布特劳氏菌产生的丁酸，既可以保护肠道菌群，又具有一定调节免疫应答的功能，在抗炎作用中起到显著效果。

肠道菌群的紊乱与炎症的发生存在着密切联系。据已有研究，帕金森病患者的肠道炎症反应明显比正常人群增多，可以通过脑-肠-轴引发肠神经系统神经炎症。

大部分帕金森病患者肠道中产生丁酸盐和抗炎作用的菌群减少，而产生脂多糖的菌群增多。

脂多糖的增加，可引起全身性炎症反应；炎症细胞因子穿过血脑屏障后活化小神经胶质细胞及星形胶质细胞，导致神经炎症，改变认知、行为及压力应激，最终造成帕金森症，这表明帕金森病的发生与可能肠道菌群丰度的改变有关。

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调节肠道菌群可以改善帕金森症状

针对微生物-肠-脑轴改善帕金森，通过肠道菌群移植、益生菌、益生元、健康饮食或健康生活方式改善肠道菌群，以调节菌群-肠-脑轴功能，促进帕金森恢复，将是未来一个很有前景的领域。

#饮食#

随着饮食的改变，微生物丰度和发酵产物（如短链脂肪酸和植物化学物质）的生产会发生明显的变化。饮食还可以影响肠道菌群的组成，通过肠脑轴影响中枢神经系统的神经活动。

其中地中海饮食（mediterranean diet）模式为人们所熟知，它是一种健康的饮食模式，特点是大量的植物性食物，如水果、蔬菜、谷类、豆类、坚果、面包，低中量乳制品，以橄榄油为脂肪的主要来源，低中量的鱼和肉，低量红肉，多用香料代替盐。

一项病例对照研究表明，地中海型饮食依从性越高，PD发生的几率越低（p=0.010），地中海型饮食评分越低，帕金森发病年龄越早（p=0.010）。

坚持地中海饮食与前驱帕金森的低发病率显著相关（p<0.001），地中海饮食评分每增加一个单位，前驱帕金森的患病概率降低2 %（p<0.001），表明地中海饮食模式对帕金森的益处。

#益生菌#

益生菌已经被证明在刺激肠道动力和减少胃肠功能障碍方面是有效的。

益生菌具有产生潜在抗氧化剂和生物活性分子的能力，因此能够减少自由基和氧化应激，益生菌可能通过增加肠道中SCFAs的产生来改善C反应蛋白和氧化应激。

益生菌可以通过增强肠上皮的功能以阻断病原体、影响免疫炎症、产生代谢物以发挥作用等途径对宿主的健康状况有重要影响。

益生菌可能是通过改变帕金森相关微生物组成，改善胃肠道功能，从而减少肠道渗漏、细菌易位和相关的神经炎症的有力工具。

#肠道菌群移植#

肠道菌群移植可以重建肠道菌群，改变肠道微生物多样性，全面、广泛地恢复肠道异常菌群。

肠道菌群移植对肠道微生物的调控可能通过肠道微生物经免疫、内分泌、代谢和神经途径影响神经系统疾病的症状或进展。

研究人员将接受肠道菌群移植治疗的正常小鼠的粪便微生物移植到抗生素预处理的帕金森小鼠体内，可提高受体帕金森小鼠的多巴胺水平，提示肠道微生物区系参与了肠道菌群移植对帕金森的神经保护作用。

目前这种治疗方法，有效性已在帕金森症实验中得到验证。

小结

肠道菌群与神经系统疾病如孤独症、注意力缺陷、多动障碍、阿尔兹海默症、癫痫等疾病中也有研究。

无论如何，这些研究发现也为未来的研究者们指明了方向，为开发靶向菌群的干预和治疗神经疾病提供了重要指导。

参考文献：

[1] Honor Whiteman. Gut microbiome contributes to Parkinson's, study suggests. MNT, 2 December 2016.

[2] Sarkis Mazmanian et al., Gut microbiota regulate motor deficits and neuroinflammation in a model of parkinson's disease. Cell.1 December 2016.

[3] Sangjune Kim et al., (2019) Transneuronal Propagation of Pathologic α-Synuclein from the Gut to the Brain Models Parkinson’s Disease. Neuron. https://www./action/showPdf?pii=S0896-6273%2819%2930488-X