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一、研究概述 帕金森病是中老年人常见的神经系统疾病，目前对于药物“蜜月期”过后的中晚期帕金森病患者，主要采用脑深部电刺激（DBS）治疗，但对于年纪较大不耐受或不接受DBS、抑或是年轻单侧症状的的病人，可尝试选择单侧聚焦超声消融（FUSA）。既往的小规模、开放标签的临床试验和病例报告均提示，FUSA苍白球内侧部毁损可改善帕金森病的运动症状。近期，一项RCT研究探讨了这一话题，相关成果于2023年2月23日在线发表于《新英格兰医学杂志》（IF：176.079/Q1）上。
研究纳入了94名被诊断为帕金森病且伴有运动障碍的患者，并随机分为两组，其中69名在停药状态下接受肢体症状最严重一侧的对侧苍白球聚焦超声消融术，余下的25名则接受了假手术治疗。研究主要终点是3个月时对治疗有无反应，治疗反应定义为治疗对侧的帕金森病评定量表III（MDS-UPDRS III）评分较基线至少降低3分（停药状态下），或者帕金森统一运动障碍评定量表（UDysRS）评分较基线至少降低3分（服药状态下）。次要终点包括MDS-UPDRS各组分数从基线到第3个月的变化。在3个月揭盲后，开放标签阶段持续到12个月。 两组分别有65名和22名患者完成了主要终点评估。结果发现，69%的超声消融治疗组患者（45名）对治疗有反应，高于对照组的32%（7名），差异为37个百分点（95% CI，15-60；P=0.003）。45名对治疗有反应的超声消融治疗组患者中，仅符合MDS-UPDRS III标准、仅符合UDysRS标准以及同时符合两项标准的患者分别为19名、8 名和18名。次要终点与主要终点的结果趋势一致，在3个月时有反应并在12个月时接受评估的39名超声消融治疗组患者中，有30名患者继续对治疗有反应。
此外，超声消融治疗组中与手术相关的不良事件包括构音障碍、步态障碍、味觉丧失、视觉障碍和面部无力。 在《新英格兰医学杂志》同期刊发的述评中，伦敦大学学院神经病学顾问、临床神经科学教授Anette Schrag博士表示，“根据研究结果，69%的超声消融治疗组患者在3个月后被认为对治疗有反应——这是基于一项帕金森病运动障碍标准量表中预先定义的分数改善水平所得到的结果。然而，这意味着近三分之一的超声消融治疗组患者对治疗没有反应。现在我们很难预测哪些患者可能会对这项治疗反应良好。”
“这项试验的结果充满希望，但考虑到超声消融干预的不可逆性以及疾病的进行性本质，确定这种治疗对运动相关并发症的改善能否长久保持，以及是否能够改善患者的整体功能和生活质量，都将具有重要意义。”Schrag写到。 值得一提的是，该项研究发现已经在临床应用领域产生了实际影响。美国食品与药品管理局（FDA）正是基于该研究结果，于2021年底批准了试验用Exablate Neuro设备，用于治疗晚期帕金森病患者的运动障碍问题。  + + + + + + + + + + + 文章来源 二、作者自述 通讯作者、马里兰大学医学院神经外科教授、马里兰大学医学中心神经外科医生Howard Eisenberg博士介绍说，“根据美国帕金森病基金会（Parkinson's Foundation）的数据，仅在美国，就有近100万人患有帕金森病。这种疾病与大脑神经元（神经细胞）中α-突触核蛋白的异常积聚相关。随着时间的推移，大脑会失去生成多巴胺的细胞，而多巴胺是一种能够帮助调节运动和情绪反应的化学物质。帕金森病会导致一系列症状，但其最明显的征象与运动相关——如震颤、肢体僵硬和运动迟缓等问题。帕金森病相关运动症状的标准治疗，是服用暂时补充多巴胺或类多巴胺作用的药物。但是，很多患者服药后会出现运动并发症，或在最后一次服药剂量开始减少时出现剂末现象。此时，他们可以选择尝试'金标准’治疗——脑深部电刺激（DBS）。DBS需要在大脑特定区域植入电极并传导扰乱大脑异常活动的电脉冲，可以缓解帕金森病的症状，但其缺点是需要进行开放式脑手术，并将硬件留在体内（包括在胸部植入类似起搏器的设备）。有些患者不愿意接受设备植入，因为这对他们来说难以接受。聚焦超声消融治疗为患者提供了一种非侵入式的替代选择，医生使用磁共振成像对大脑进行可视化，并将超声波引导至脑组织的微小区域进行加热损毁。”Eisenberg博士将聚焦超声消融治疗比作是使用放大镜将一束阳光汇聚在树叶上，并灼烧出大头针一般大小的洞。 “这些结果充满潜力，为帕金森病患者提供了一种新的治疗方式，帮助缓解他们的症状。聚焦超声消融治疗无需做切口，这也就意味着不会出现严重感染或脑出血的风险。” “虽然聚焦超声消融治疗不需要做切口，但这并不意味着零风险。”Eisenberg博士补充道，“这种治疗会导致诸如味觉丧失、视觉障碍和构音障碍等副作用。”在试验中，大多数副作用较为轻微，并在几周内消失，但Eisenberg博士表示，这些副作用也并不一定会完全消失。 “另一个大的问题是聚焦超声消融治疗益处的'持久性’”，Eisenberg博士接着说。因此，他的团队将对试验患者继续进行5年的跟踪随访，以便获得这一问题的答案。 第一作者、北卡罗来纳大学神经外科教授Vibhor Krishna博士则透露，“聚焦超声仅被FDA批准用于帕金森病患者的单侧治疗，所以目前这一方法或许更适合以单侧症状为主的患者。”这也意味着它只能缓解对侧身体的症状，因此，医生会对症状更加严重的一侧进行治疗。Eisenberg博士及其同事现在正进行一项聚焦超声用于双侧大脑的试验，分两期进行，时间间隔6个月，他表示，“到目前为止，我们已经取得了颇有希望的结果。”
三、张建国教授的权威解读 中晚期帕金森病的治疗挑战包括抗帕金森病药物治疗反应中的运动症状波动和运动障碍。停药状态下不可预测的运动功能恶化以及用药时的异动症，都可能使患者每天出现多个小时的关期症状。脑深部电刺激（DBS）是治疗这些并发症的既定疗法，但并非所有患者符合治疗条件。部分患者不愿意接受DBS治疗，因为这种疗法需要在大脑中放置电极。此外，DBS的植入式刺激器还需要频繁接受设备调整和专家监测，因此对部分患者来说可及性不高。 聚焦超声消融治疗是一种无切口手术，无需麻醉或住院。患者完全保持清醒，在磁共振成像（MRI）扫描仪中，并佩戴换能器头盔。超声波的能量透过颅骨定位于脑深部的苍白球结构，帮助控制定期的随意运动。MRI影像为医生提供治疗区域的实时温度图，从而精确定位目标并对其施加足够的高温来实现消融。手术过程中，患者保持清醒并提供反馈，确保医生可以监测脑组织消融的即时效果，并根据需求进行调整。 对于一些可能无法获得DBS治疗或不愿意接受DBS的少数患者而言，聚焦超声是一种重要的工具。但是，DBS较超声而言有较大优势：聚焦超声不同于DBS，无法治疗进行性恶化的症状，而且治疗不可逆转；相比之下，DBS可以持续调整，也可以在需要的情况下移除植入设备。 这个小样本RCT研究，证明了单侧聚焦超声消融治疗方案对中晚期帕金森患者的有效性与安全性。虽然存在7%的失访和盲法设置等问题，但本研究的意义在于其不仅扩大了单侧聚焦超声消融治疗的患者适应症，也提升了该治疗的证据级别，对帕金森病这种重要的老年神经病变未来的治疗方案产生了一定影响。 总而言之，我们已经处于聚焦超声的前沿，因为目前开展的研究对帕金森病累及的不同大脑区域（如控制运动功能调节的丘脑底核）进行了评估。其他研究者还探索了如何使用聚焦超声来暂时地打开血脑屏障，从而让免疫疗法等帕金森病的实验性治疗更易进入大脑。 专家介绍  张建国 教授 首都医科大学附属北京天坛医院
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