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2023 USCAP会议报道 ◆ 会议时间 2023年3月11日至16日 ◆ 会议简介 2023年第112届美国和加拿大病理学会（USCAP）年会于2023年3月11日至26日在美国新奥尔良举行。 USCAP年会是世界上规模最大、最具影响力的病理学专业学术会议，每年都有数千名来自医院、私人实验室、学术机构和政府机构的病理学和分子、毒理学、肿瘤学和免疫学等相关专业领域的专业人士出席会议。 美国和加拿大病理学会（USCAP）是病理学界最具影响力的国际学术组织之一，是全球病理学领域知识传播的全球领导者，拥有超过1万名病理学家会员，USCAP为成员及其他病理学家提供高质量的继续医学教育（CME），强化包括研究病理学、应用病理学及其他们感兴趣的专门领域的病理学知识。USCAP通过促进研究、组织科学性会议和出版科学性杂志来丰富、发展和传播有关人类病理学和比较病理学的知识。 作为病理人，兼具学术使命和学者担当，杂志作为国内病理领域学术媒体平台，报道学科前沿进展。若您已积极参会，欢迎您把听课内容或学习体会进行整理，传达会议病理领域新进展，与国内病理同道们进行分享。 资料可发至邮箱：cjpa@cmaph.org 胸部疾病病理热点内容（一）由中华医学会病理学分会胸部学组张声教授、孟凡青教授提供 专家简介
2023 USCAP胸部疾病病理热点内容速递（一） 背景：粘液腺癌是一种独特的罕见肺腺癌亚型，具有独特的粘液分化和普遍的KRAS突变。随着新近FDA批准KRAS p.G12C靶向抑制剂(sotorasib)的临床应用，分析特定KRAS突变和PD-L1表达状态对于肺粘液腺癌患者的最佳系统治疗至关重要。 设计：经IRB(伦理审查委员会)批准，从医院病理数据库中收集了2017年至2021年手术切除的肺腺癌标本（肺叶切除术和楔形切除术）。根据WHO组织学分类和分子研究（包括ALK / RET/ROS1 / MET14 /
NRTK1-2 / BRAF / EGFR / ERBB2 / KRAS突变和MET扩增）及PD-L1免疫染色（SP142抗体）结果记录组织学亚型。 结果：2017—2021年，共有202例肺腺癌切除病例有分子研究和PD-L1免疫染色结果，其中粘液腺癌16例，非粘液腺癌186例。KRAS突变最为普遍(57例/202例)，16例粘液腺癌中有7例KRAS突变(43.8%)，186例非粘液腺癌中有50例KRAS突变(26.9%)。值得注意的是，KRAS突变的黏液腺癌中只有1/7(14.3%)有p.G12C突变，而KRAS突变的非黏液腺癌中有27/50(54%)有p.G12C突变。有趣的是，与没有体细胞突变的粘液腺癌相比，有KRAS突变的粘液腺癌肿瘤更大(平均4.7 cm vs 1.3 cm)。然而，有KRAS突变的非粘液腺癌的肿瘤大小与无体细胞突变的非粘液腺癌相当(平均2.2 cm vs 2.7 cm)。与非粘液腺癌相比，粘液腺癌中PD-L1在肿瘤细胞上的表达显著降低(PD-L1≥50%:0% vs 13.4%；PD-L1 10%～49%: 0% vs 10.8%；PD-L1 1%～9%: 31.3% vs 29.0%)。 结论：虽然KRAS突变在肺粘液腺癌中很常见，但sotorasib靶向p.G12C突变在这种独特的亚型中并不常见。KRAS突变与粘液腺癌肿瘤大小的相关性表明，可能存在较早的体细胞突变来启动其癌变。粘液腺癌细胞上缺乏或低表达PD-L1使得对这种独特的实体进行全身免疫治疗具有挑战性。 背景： 纤维化间质性肺疾病(ILD)与肺癌(LC)的发展相关。LC和ILD具有共同的病理途径，包括异常细胞反应以及例如吸烟等危险因素。然而，关于ILD患者LC的病理和分子特征的资料有限。本研究旨在描述不同类型纤维化的ILD中LC的病理和分子特征。 设计：回顾性研究2019年1月1日至2022年6月30日手术切除的组织学背景为纤维化ILD的LC病理存档数据。NGS结果来自LC而不是纯鳞状细胞癌。回顾临床和病理资料。 结果：检索发现28个病例。复习临床资料，考虑到临床改变可能是对肿瘤的局部反应，因此排除了3例。其余25例与LC相关的ILD病例包括12例(48%)腺癌，8例(32%)纯鳞状细胞癌，3例(22%)腺鳞癌，1例(4%)大细胞癌，1例(4%)复合性鳞状和大细胞癌。8例(32%)为移植肺中发现的偶发癌。在13例有NGS结果的病例中，10例发现TP53突变(76%；3例与ARID1A、KRAS或RB1共突变），KRAS突变3例(23%，其中1例与TP53共突变)，EGFR突变1例(7%)。1例未行NGS检测，免疫组化ALK阳性。寻常型间质性肺炎(UIP)是最常见的纤维化类型(n =16;64%)，其次是纤维化非特异性间质性肺炎(NSIP)模式(n=4；16%)，吸烟相关的间质纤维化(n =2；8%)，小叶中心纤维化(n=2；8%)和未分类(n=1；4%)。16例(64%)癌累及下叶，其中UIP 10例(63%)，NSIP 3例(19%)。 结论：LC最常累及UIP下叶和纤维化的NSIP，提示LC常与晚期纤维化区域相关。腺癌是ILD最常见的LC亚型。 背景：间皮瘤是一种罕见的间皮来源的侵袭性恶性肿瘤。间皮瘤的小亚群几乎来自腹膜，由复发性基因融合驱动，主要是EWSR1/FUS-CREB, YY1和ALK融合，以小样本报道。其中大多数似乎与特定的组织学无关，另外与临床或表型完全无关。为了更好地描述这些重排的间皮或腹膜增生，我们对从RENAPE和MESOPATH网络收集的33例病例进行了临床病理和分子分析。 结果：男女比为14:19，平均年龄为53.5岁(ALK重排或FUS/EWSR1::-ATF1融合30.4岁;其余融合为62.2年)。大多数病例起源于腹膜(21/33)。10例发生MAP3K8融合;7例为腹膜浅表乳头状间皮瘤，多为PAX8阳性，3例为胸膜高级别双相型间皮瘤或肉瘤样间皮瘤。伴有EWSR1::YY1融合(n=7)，或伴有ALK (n=5)或HMGA2 (n=1)融合的增生，对应于低级别浸润性上皮样间皮瘤，乳头状为主，大多数发生于腹膜(11/13)。4例FUS/EWSR1::-ATF1融合患者表现出血管瘤样纤维组织细胞瘤和腹膜间皮瘤的混合特征(上皮样形态，细胞角蛋白和WT1共免疫染色，calretinin无表达或很少表达)。3例NR4A3融合的腹膜浸润性上皮样间皮瘤表现为特殊的微囊腺瘤样模式。胸膜中，3例肉瘤样间皮瘤SUFU融合，表现出非常不寻常的“组织”方面。 结论：这些发现扩大了与融合相关的间皮细胞增生的谱系。新的上皮样(间皮)增生可以定义为大多数表现出梭形细胞培养样增生的独特生长模式特征。 背景：将肺非粘液腺癌的lepidic，非浸润性模式与其他浸润性模式区分开对于分期很重要，因为肿瘤的大小应仅基于浸润性成分。本研究的目的是检查医源性塌陷的附加组织病理学标准是否提高了IC_AIS在非粘液腺癌中的识别，以及这是否对浸润的测量和亚型分类有影响。 设计：2011年1月1日至2016年12月31日在两个机构(不同国家)切除的肺非黏液腺癌的2个回顾性队列，肿瘤直径≤3cm，无转移且有随访。70个数字化病例，HE，弹性纤维和CK7，上传到Pathogate网站。42名肺病理学家阅读病例两次以确定侵袭:首先根据2021年世卫组织分类，其次是识别塌陷AIS的替代方法。 结果：来自13个国家的42名病理学家对70例病例进行了2轮评分。第一轮46例(66%)患者(38名病理学家)评分一致，均为浸润性评分。在第二轮中，这46例中有41个保持一致。病理学家在一个病例病理学家进行非浸润性评分的最大数为n=37。在第1轮和第2轮中，至少有9名病理学家得分为“有浸润”，至少另有9名病理学家得分为“无浸润”，14例(两轮，部分相似的病例)。在70个病例中，19例在第一轮和第二轮之间表现出有或无浸润的显著差别评分。在3个病例中，超过21名病理学家在第一轮中评分为“无浸润”。在第二轮中，超过21位病理学家在10个病例中评分为“无浸润”，所有这些病例都没有复发。在第一队列中测量肿瘤总大小时，两轮的平均变异系数均为6%(第一轮范围为1%～26%;第二轮为1%～29%)。相比之下，在测量肿瘤浸润大小时，第1轮和第2轮的平均变异系数分别为34%和40%。这表明与肿瘤总大小相比，浸润的分配有很大差异。热图分析支持对浸润区域的识别。“实性”模式的亚型变异最小。 结论：考虑医源性塌陷后，AIS会更常被诊断出来。浸润大小的测量和浸润模式的分配有很大的差异。 背景：在非黏液性肺腺癌中识别lepidic，非浸润性模式并将其归类为原位腺癌是具有挑战性的。特别是塌陷的肺实质中的AIS有时类似于腺泡和乳头状腺癌等浸润模式。一项模型研究揭示了肺泡壁折叠的塌陷的实质。因此，本研究的目的是更好地在切除的标本中了解塌陷的非粘液性原位腺癌与浸润性腺癌相比复杂的形态，并与随访关联。 设计：假设在医源性肺塌陷组织中，沿肺泡壁（弹力纤维支撑）排列的CK7阳性腺癌细胞的规律性（单层折叠）与AIS一致，如果没有其他浸润迹象的话。在2011年1月1日至2016年12月31日切除的两个独立的肺非粘液腺癌(pT1,N0)回顾性队列中进行了测试，并进行了随访。一个队列作测试，另一个队列作验证队列。用HE、Elastin和CK7染色做校正。比较原诊断与修正诊断，并进行随访。 结果：在测试队列中，68例患者中有11例(16.2%)被重新归类为原位癌。11例患者中，2例最初诊断为lepidic为主型，1例为微浸润性，其余8例为浸润性。其中4例出现部分Lepidic生长模式，1例诊断为乳头状癌。11例原位腺癌患者5年无复发生存率为100%。在验证队列中，76例最初诊断为浸润性腺癌的病例中有13例(17.1%)被重新归类为非浸润性腺癌。最初诊断为：2例微浸润性，1例lepidic为主型，其余10例浸润性。所有13例经修正诊断为AIS的患者均有100%的RFS。附加染色可用于识别医源性塌陷AIS中的折叠AIS。 结论：大约15%的手术切除的腺癌发生AIS塌陷且无复发生存期为100%。认识到医源性塌陷的形态学可能会影响肺腺癌更准确的诊断。 背景：WHO分类将非典型类癌(AC)和大细胞神经内分泌癌(LCNEC)分别定义为中高级别的肺神经内分泌肿瘤。基于这种分类的治疗策略仍然存在很大争议，而且并不完全有效。多项研究表明，肿瘤微环境(TME)包括肿瘤浸润的淋巴细胞(TiLs)在癌症治疗中具有重要作用。然而，ACs和LCNECs的TME和TiLs组成在很大程度上仍然未知。 设计：通过免疫组化(IHC)对56例ACs和104例LCNECs进行组织学重评价，并由两名病理学专家评估肿瘤中心和瘤周间质中T细胞(CD8+,CD3+)、免疫抑制(PD-L1,PD-1)、HLA (HLA-DR，HLA-I)、成纤维细胞α-SMA和血管CD31的TME标记。利用基于机器学习的图像分析，将数字CD3和CD8 IHC全景图像中的肿瘤(tTiLs)和间质(sTiLs) Tils在全切片(ES)中进行量化，并分别在浸润边缘区(IM)和肿瘤中心区(CT)进行量化。使用随机森林算法来识别ACs和LCNECs Tils参数，并使用无监督算法来识别患者群。分析了聚类与临床病理和TME特征之间的关系。 结果：总体而言，与ACs相比，LCNECs在基质中显示更多的T细胞、PD-L1、PD-1和HLA-I (P<0.001)。ACs比LCNECs有更多CD31和α-SMA (P<0.001)。AC无PD-L1肿瘤表达。数字病理学显示，在ES、IM和CT中LCNECs的tTil和sTil比ACs多(p<0.001)。与人工计数一致。tTiLs和sTiLs与免疫检查点PD-1和PD-L1之间存在显著的正相关。对于AC和LCNEC，IM的tTiLs和sTiLs密度显著高于CT (P<0.001)。TiLs的可靠参数从无监督分析中确定了3个聚类：聚类1ACs丰富(39个AC和12个LCNEC)，低TiLs和更好的预后；聚类2在组织学上不均匀(15例ACs和50例LCNEC)，有中度TiLs和中度预后；聚类3以LCNEC为主(2个AC, 42个LCNEC)， TiLs高，预后最差。TME标记明确地表征了每个聚类。肿瘤PD-L1表达与聚类3密切相关。 结论： ACs和LCNECs属于3种不同的临床相关聚类，由特定的免疫和肿瘤微环境特征驱动。 背景：最新WHO肺肿瘤分类定义肺典型类癌(TC)：缺乏坏死、核分裂像＜2/2 mm2，分化良好的神经内分泌肿瘤（LNEN）。由于该肿瘤低分级和良好预后，对其形态及蛋白表达和侵袭性、进展性的关系了解甚少。梭形细胞和嗜酸细胞变异在鉴别诊断已被关注，但其临床意义仍有争议。 设计：来自多中心297例TCs外科手术病例，经2个病理专家进行确认是否有梭形细胞和嗜酸细胞性改变。收集这些病例的临床-病理特征及免疫组化(Ki-67, TTF-1, CD44, OTP, Sstr2a, Ascl1, p53 和 Rb1)表达情况，研究其和预后相关性（总生存率OS，肿瘤特异性生存率CSS，无病生存率DFS）。 结果：梭形细胞性TC 55例（18.5%），嗜酸细胞性TC 55例（18.5%），无上述改变（普通性TC）的TC 187例（63.0%）。梭形细胞性TC和女性多见（P＜0.03）、外周好发（P＜0.001）、多为部分肺切除标本（P＜0.001）、良好的预后（P=0.01）、缺乏SSTR2A (p<0.001)、缺乏TTF-1 (P=0.03)、表达Ascl1 (p<0.001)、表达SSTR2A (p<0.001)，有趣的是无上述改变的TCs 显示更多的肿瘤相关死亡（P=0.01）；和嗜酸细胞性TC、普通性TC相比，梭形细胞性TC显示较长的DFS（分别为P=0.04、P=0.02）。多变量分析显示嗜酸细胞性TC和梭形细胞性TC（HR=5.99, CI 1.27-28.32,
P=0.02），普通性TC和梭形细胞性TC（HR=5.88, CI 1.40-24.71, P=0.02），年龄（HR=1.68, CI 1.28-2.21, P=0.0001），肿瘤分期Ⅲ期和Ⅰ-Ⅱ期（HR=3.27, CI 1.35-7.94, P=0.009），Ki67表达≥3和＜3（HR=5.35, CI 1.54-18.62,
p=0.008）校准后和DFS显著相关。 结论：梭形细胞性、嗜酸细胞性、普通性TCs具有不同的临床病理特征和临床预后。 背景：胸腺淋巴上皮样癌（LC）是一种少见的胸腺低分化鳞形细胞癌（TSQCC），特征性改变为肿瘤细胞呈合体样生长伴明显淋巴浆细胞浸润，常和EBV相关，治疗和鼻咽部非角化性鳞形细胞癌类似。由于病例少，研究有限，作者系统复习LCs和其它普通TSQCC。 方法：复检1995–2022年的LC和低分化TSQCC病例的所有切片，按2021年WHO分类要求进行病理和临床分期，原位杂交检测EBV。 结果：12例LCs和18例TSQCCs总结如表1。和TSQCC相比，LC更年轻（平均年龄28/56），男性多见（男女比3∶1/0.8∶1）,较少的吸烟比例（25%/66%），肿块更大（8cm/5.5cm），更高分期（66% IV/39%），完整切除比例低（33%/56%）。 Table 1: Comparison of Clinicopathologic Features between LC and TSQCC Cases
结论：结果显示LC好发年轻患者，肿块较大具有更强的局部侵袭性和远处转移能力，临床症状有折叠但发生频率不同；LC和TSQCC和结缔组织病及种族无关，胸腺低分化肿瘤均需EBV-FISH检测排除LC。 背景：大约10%～20%的腹膜间皮瘤（PeM）表达PAX8，但PAX8在胸膜间皮瘤（PlM）及在胸腹腔间皮瘤（BiM）表达的意义还不是很清楚。 设计：收集3个研究机构PIM，PeM和BiM病例的临床、影像及病理资料。BiM指同时或异时累及胸膜和腹膜的间皮瘤。所有肿瘤行PAX8免疫组化检测，＞10%瘤细胞阳性为PAX8阳性病例。 结果：162例PlM（男118例，女44例；112例上皮性，38例双向性，12例肉瘤性），132例PeM（男68例，女64例；118上皮性，13例双向性，1例肉瘤性），32例BiM（男18例，女14例；29例上皮性，3双向性）。BiM中18例开始为腹膜，11例开始为胸膜，3例同时发生在胸腹膜。和PiM相比PAX8阳性在PeM中更常见（18/132，14%；17例上皮性，1例双向性；女14例，男4例），PlM（6/162，4%；5例上皮性，1例肉瘤性；6例均为女性），P=0.002；PAX8阳性病例中的阳性肿瘤细胞百分比没有差异。PeMPAX8阳性和女性性别（P=0.007）、年轻（平均年龄52∶65，P=0.003）相关，但和组织学亚型、上皮性间皮瘤核级无关。在女性PeM中卵巢受累患者有更多PAX8阳性表达（9/26，2/26，P=0.02）。11例开始胸膜发生的BiMPAX8均为阴性，开始腹膜发生的BiM病例3/18阳性。中位总生存时间（OS）BiM显著长于PeM和PlM（5个8月、39个月、22个月，P=0.0001和P=0.0002）。BiM和PeM、胸膜（55月）和腹膜（78个月）首发的BiM总生存时间（OS）没有差异。PAX8阳性的PeM较PAX8阴性的PeM显示较长的OS。
Figure 1 - 1531
Figure 2 - 1531 结论：PAX8在PeM中的表达较PlM更常见、男性患者多于女性患者、年轻患者易表达。PAX8阳性PeM年轻女性患者显示较长的存活时间。尽管女性PlM也可表达PAX8，PAX8阳性更支持BiM腹膜起源。不管首发部位BiM具有较长的生存时间。长生存时间的BiM和PAX8阳性的PeM提示可能胚系突变还有待进一步研究。 1532 胸腔SMARCB1/INI1和ARID1A缺陷性未分化肿瘤 背景：SMARCB1、ARID1A和SMARCA4是染色体重组复合体SW1/SNF核心亚单位，在肿瘤发生过程中发挥重要作用。胸腔SMARCA4缺陷性未分化肿瘤（UT）因其具有独特的分子、病理及临床特征被2021年WHO分类收录为新的类型。本文研究SMARCB1、ARID1A或SMARCA4缺陷性胸腔肿瘤是否存在类似或重叠特征。 设计：作者研究2017-2022年有基因检测结果的所有肺肿瘤，NGS检测覆盖SMARCB1、ARID1A和SMARCA4全长基因。收集具有截断突变（无义突变、移码突变和剪接位点）的病例进行免疫组化染色评价蛋白表达，蛋白表达缺失指肿瘤细胞完全阴性，组织内对照细胞正常表达。进一步分析了SMARCB1或ARID1A缺陷性UT的分子、病理及临床数据。作者还对cBioPortal数据库3基因突变情况进行评估。 结果：作者在700例有癌症基因检测的肺肿瘤中发现SMARCB1，ARID1A和SMARCA4截断突变分别有4、12和22例。用免疫组化和形态学方法证实2例SMARCB1缺陷性UT、5例ARID1A缺陷性T和19例SMARCA4缺陷性UT。1例SMARCB1缺陷性UT显示广泛的细胞透明改变，其他病例显示横纹肌样特征；ARID1A缺陷性UT形态学改变有神经内分泌细胞、滋养叶细胞或横纹肌样分化。所有的UT均TTF1、Napsin和p40阴性，最常见的共突变是p53，大多数UT具有非常侵袭性临床过程。在cBioPortal数据库中的8665个肺癌标本中，SMARCA4、SMARCB1和ARID1A截断突变率分别为2.8%、＜0.1%和3.6%。 结论：作者用NGS和免疫组化染色的方法显示SMARCB1/INI1和ARID1A缺陷性UT。这些病例显示和SMARCA4相似的分子、形态学及临床特征支持均为“胸腔SW1/SNF复合体缺陷性UT”，胸腔肿瘤SW1/SNF复合体其他亚单位的异常正在研究中。 背景：浸润性黏液腺癌(IMA)越来越常见，诊断困难，特别是在小活检中。新近发现KRAS G12C可作为索托拉西布靶向治疗位点。 设计：提取2012—2022年间的粘液性肺癌病例，研究了临床放射学、形态学、免疫表型和分子学发现，并对活检和肺叶切除术病例进行了比较。 结果：纳入41例(n=41)肺IMA患者，男女比例相当，年龄46～86岁，中位年龄69岁。89%为单发(92%为纯IMA，8%混合非粘液成分)，11%病例有2个肿块(其中一个为IMA成分)。33%肿瘤位于LLL，26%位于RLL，23%位于RUL，9%位于RML，9%位于LUL；95%为外周型，5%为中央型。74%的患者吸烟，26%的患者从不吸烟。肿瘤大小为1～7cm。大多数病例有圆环形的四层带状结构，依次包括中央瘢痕、瘢痕周围的肿瘤、阻塞性肺炎以及病变最外侧S100/CD1a阴性的同心圆巨噬细胞。形态模式变化可从传统的柱状腺泡(G2)/局灶性贴壁生长到显著的筛状模式，以及腔内粘液中漂浮的或包埋在纤维间质中的印戒样/杯状细胞(G3)。病理分期:51% pT1(a-c)，27% pT2(a-b)，10% pT3和12% pT4。20%病例有淋巴结转移(63% pN1, 37% pN2)。所有病例均为CK7+，TTF1、p40、Napsin A阴性。37%病例有分子分析，多为晚期。60%显示有KRAS突变，涉及已批准靶向治疗的G12C(23%)、G13C(11%)、G12V(33%)、Q61R(11%)、G12D(11%)、G12A(11%)，和/或含有潜在靶点的ALK、STK11突变、或其他基因，包括p53、MYC、NTRK1、NOTCH1和/或FGFR1/4。随访7年，发现39%的患者为无病生存, 44%的患者为带病生存,
10%的患者转移到对侧肺、胸膜或肾上腺，17%的患者因病死亡，后者为晚期或混有性非粘液腺癌的患者。 结论：IMA是一种主要与吸烟相关的下叶外周肿瘤，伴中央瘢痕，然后外周叠加出现肺炎和巨噬细胞。稍微偏离中心的活检可能有助于避开非肿瘤区域。识别形态模式谱系和恒定出现的TTF1阴性有助于诊断。具有较高的临床分期和淋巴结转移的IMA预后较差。在有分子数据的IMA中，近2/3显示有KRAS突变。在肺IMA治疗应用中，目前已经批准了KRAS G12C的靶向治疗，并且正在研究其他潜在的靶向KRAS位点和其他基因。 背景：2018年，CAP/IASLC/AMP更新了2013年非小细胞肺癌(NSCLC)分子检测标准。本次更新的显著特征是增加了EGFR和ALK之外的许多临床相关基因，以及建议使用多重基因检测，并将二代测序(NGS)作为多重单基因检测(SGT)的优先分析方法。本研究的目的是利用价值流图(VSM)，通过识别和减少瓶颈，以可持续地实现10个工作日或更短的周转时间(TAT)目标，并保持令人满意的质量参数，从而促进这一技术转型。 设计：利用基于RNA的NSCLC专用NGS panel，使用一个工作流程中检测EGFR、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、MET、RET、ERBB2、FGFR、PIK3CA、NRG1和NTRK基因中临床上可治疗的热点突变和融合，我们绘制了包含NSCLC生物标志物的样本从收到到最终报告发送的整个物理和信息轨迹。此外，我们还不同阶段测量了TAT、阳性率、低输入拒绝率和NGS成功率，在使用前/使用阶段开展的方案是SGT后再行NGS，而在后期使用阶段，在第3、6和9个月NGS都作为一线检测方案。 结果：VSM分析出样本录入、核酸提取后的预选和测序前的RNA质量控制是NGS采集样本的主要瓶颈。我们开发了有效的解决方案，以在使用前/使用阶段减弱这些瓶颈，并在使用后效果持续存在。从使用开始，达到并保持了令人满意的TAT和各项质量参数(见表1)。
结论：VSM成功地找到了NSCLC生物标志物分析的高复杂检测过渡的关键瓶颈，这有助于维持令人满意的TAT和质量参数，并最终改善患者治疗。 背景：小细胞肺癌(Small cell lung cancer, SCLC)是一种高度恶性的神经内分泌肿瘤，具有侵袭性强、预后差的特点。近年来，典型治疗方案为以标准非靶向治疗为基础的治疗与靶向治疗相结合，但患者的生存期并未得到明显改善。我们只在一小部分患者中观察到乐观的结果，这表明我们对SCLC的分子异质性理解不足，加强了预测疗效的生物标志物和新的治疗策略的需求。新近的研究表明，根据ASCL1、NEUROD1和POU2F3基因的表达可将SCLC分为至少4种亚型。有人提出，每个亚型都有不同的治疗漏洞。 设计：通过RNAseq和IHC分析了56个SCLC肿瘤，以确定其分子和组织病理学特征。应用数字空间分析技术对28例标本进行了肿瘤免疫浸润研究。 结果：在分子分型方面，我们的队列包括34种A/AN亚型(61%)；N亚型5例(9%)，P亚型14例(25%)，3种基因均不表达3例(5%)。无监督转录分析确定了两个簇，A1和A2，它们与分子亚型不完全重叠，但分别在P亚型和N亚型肿瘤中富集。A1和A2在DLL3表达、KRAS信号通路、EMT和细胞黏附通路方面存在差异。免疫浸润的原位空间分析显示，A1肿瘤有着高水平的髓系/巨噬细胞、T细胞和免疫检查点标志物的'弥漫性浸润'。相比之下，A2肿瘤富含形成簇状的免疫细胞，高水平表达B细胞标志物CD20。 结论：我们证实了基于ASCL1、NEUROD1和POU2F3表达水平的分型反映了基因表达谱的差异，但我们提出了另一种可能的分类，基于无监督转录聚类的两组，即A1和A2组。它们与先前描述的亚型相关，但不完全重叠。这两个簇可能具有不同的治疗敏感性：A1肿瘤具有更活跃的免疫浸润，这可能是免疫治疗的潜在靶点；A2肿瘤高表达DLL3，提示对DLL3靶向治疗具有更高的敏感性。 背景：不同器官的鳞形细胞癌（SCC）在形态学上都十分接近，但肺和食管的鳞形细胞癌分别有着不同的危险因素。为了更好地了解这两个器官中影响这种癌发病机制的分子途径，我们将二者的基因突变特征进行了对比。 设计：我们利用癌症基因组学的cBioPortal数据库 (http://)网站资源来探测、观察、并分析最早由纪念斯隆-凯特琳癌症中心开发的多维癌症基因组数据，同时收集来自先前文献和癌症基因组图谱（TCGA）的癌症基因组数据。2022年8月之前的主要Cbioportal数据研究包括：300例食管鳞状细胞癌和2228例肺鳞状细胞癌的数据。我们比较了这些样本的突变数据。 结果：如表1所示，FGFR3-TACC3融合、PDGFRA、PCM1和NF1的突变发生率在肺SCC中显著较高（p值<10-10）。而CCND1、FGF19、FGF4和FGF3扩增、CDKN2B和CDKN2A缺失以及NOTCH1、TP53突变发生率在食管鳞状细胞癌中显著升高（p值＜10-10）。
结论：总之，食管和肺SCC具有不同的突变图像。食管SCC具有更广的原癌基因通路，相应地更易暴露于致突变因素，并且有更多的靶向治疗手段，包括酪氨酸激酶抑制剂。尽管在食管中的作用更广泛，致癌基因和抑癌基因在这两个器官中都发挥作用。TP53多参与食管SCC的形成，而NF1更多参与肺SCC。我们的观察结果展示了同一肿瘤在不同器官中的基因突变特征，可以解释危险因素如何以不同方式影响其靶器官，并且基因特变特征可以作为鉴定未知来源SCCs的原发器官的一个有利工具。 背景：人类滋养层细胞表面抗原2（TROP2）首次在人类滋养细胞中被发现。其异常表达和/或活性与癌细胞的生长、增殖、迁移、侵袭和生存有关。然而，在癌症的治疗中，TROP2抑制剂尚未被应用于临床。在本研究中，通过VA联合分析了显微镜和人工智能（AI）评估不同肺腺癌中TROP2表达情况及其评估的可重复性。 设计：通过手术切除收集肺浸润性腺癌、浸润性粘液腺癌和肠型腺癌各20例组织样本，并制备组织微阵列芯片。H-分值用于评估TROP2的表达情况，分值计算标准如下：3×%强染色细胞+2×%中度染色细胞+1×%弱染色细胞。最终H-分值等于0～100时为低表达，等于101～200时为中表达，等于201～300时为高表达。最后，人工智能算法使用细胞探测和区域分割等技术来定量评估H&E视野数字图像中的TROP2染色情况。 结果：（1）TROP2在浸润性腺癌中的表达显著高于浸润性粘液腺癌和肠型腺癌（P<0.05）（图1）。TROP2高表达与晚期癌症（P<0.05）、淋巴结转移（P<0.05）、轻度肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）（P<0.05）、以及P53突变（P<0.05）有显著相关。（2）Friedman M检验显示，VA组的9名病理学家对TROP2在不同腺癌中表达的评分具有有显著差异（P<0.001），但AI辅助组没有观察到显著差异（P=0.416）。在评估VA组肺腺癌中TROP2的表达时，只有高年资病理学家达成了良好的一致性（ICC=0.842，95%CI 0.799～0.893）（图2A）。在人工智能辅助组中，各级病理学家对TROP2的表达结果达成了极好的一致（ICC=0.976，95%CI 0.960～0.986）（图2B）。
结论：浸润性腺癌、肠型腺癌和浸润性粘液腺癌中，TROP2在的表达水平不一致。使用人工智能显微镜是提高肺腺癌中TROP2表达评估的一致性和可重复性的好方法。 背景：小细胞肺癌（SCLC）可分为具有潜在特异性治疗的基于转录因子的亚型（ASCL1、NEUROD1、POU2F3）。虽然体外/小鼠实验表明这些标志物的表达在肿瘤内存在异质性，但SCLC各亚型在同一患者中如何随时间和空间变化仍不清楚。 设计：我们搜索了一批研究所内的2006-2021年期间符合条件的病例资料，条件是有＞1的福尔马林固定石蜡包埋样本可用，且来自患者不同位置或不同时间点发生的SCLC。对标本行ASCL1、NEUROD1和POU2F3的免疫组化染色，并使用H-分值评分标准进行评估，各亚型分类均基于组织的最高H-分值结果。 结果：来自54例患者的112份样本（51例患者提供2份标本，2名患者提供3份标本，1例患者提供4份标本；其中48份来自肺部，29份来自淋巴结，35份来自非淋巴结转移）包括57份（51%）ASCL1显性样本、38份（34%）NEUROD1显性样本、4份（4%）POU2F3显性样本和13份（12%）三阴性样本。30例（63%）肺部样本为ASCL1显性，28例（44%）肺外样本（包括16例[55%]淋巴结）则为NEUROD1显性。在有2个样本进行配对比较的51例患者中，38例（75%）具有一致的亚型（23名均为ASCL1显性，13名均为NEUROD1显性，2名均为三阴性），而其余13个（25%）显示出不一致的亚型（一个样本中各有7个ASCL1-和NEUROD1-，2个三阴性和ASCL1-，2个三阴性和NEUROD 1-，1个POU2F3-和ASCL1+，1个以POU2F3+和NEURD1为主）。核算ASCL1/NERUROD1双表达者（H-分值差异≤50）后，10名（20%）患者的样本中存在不一致的亚型。样本之间的取材位置（肺与肺外、胸与胸外）或时间间隔（<3个月与≥3个月）的不一致率没有显著差异。H-评分差异（NEUROD1-ASCL1）显示出随着时间的推移而增加的趋势，尽管并不显著（P=0.065）。 结论：虽然在大多数患者中，SCLC的基于转录因子分型能获得较一致的结果，但约25%的患者显示出不一致的亚型。NEUROD1更易表达在肺外样本中，其原因可能为时间推移，这与SCLC从ASCL1优势型进展为NEUROD1优势型的体外/小鼠模型实验一致。我们的研究结果突出了临床样本中SCLC的时空异质性，对使用亚型特异性疗法这种挑战具有启示意义。 背景：肺移植可能挽救新冠肺炎相关终末期肺病患者的生命。我们的研究旨在（1）评估新冠肺炎移植的临床、放射学和病理学表现，以将其与其他间质性肺病区分开来，（2）比较新冠肺炎相关终末期肺病患者单肺和双肺移植的结果。 设计：我们对18个月内的新冠肺炎肺移植病例进行了回顾性搜索。回顾了临床病史、放射学表现和病理特征（如显性模式）。（表1）比较单肺和双肺移植受者移植后的临床和病理记录，以了解排斥反应和预后差异。 结果：8例患者（4例单肺移植患者，4例双肺一致患者）被确定为研究对象。患者均无已知的潜在间质性肺病。从诊断到移植的时间为3至29个月，从移植到最后一次临床随访的时间是3天至17个月。CT扫描显示，除一例患有普通间质性肺炎（UIP）的患者外，其余患者均为非特异性间质性肺病（NSIP）。形态学上，8例病例均表现为纤维化性和/或细胞性NSIP；2例病例表现为晚期纤维化伴微观蜂窝状结构，1例病例表现为透明膜形成并呈新冠肺炎RNA-ISH阳性，提示存在反复感染。在接受双肺移植的4例患者中，1例患者在移植后6个月时出现了轻度急性细胞排斥反应，后得到缓解并在移植后10个月时得随访活检中得到证实。所有患者均存活，并且在最近一次随访中均未出现排斥反应的迹象。
表1 比较单肺和双肺移植受者移植后的临床和病理记录 结论：影像学和病理学检查显示，NSIP是新冠肺炎（COVID-19）终末期肺移植术后急性呼吸窘迫综合征的主要病理模式。基于此样本数目有限的队列分析，替代性慢性模式的存在（例如楔形切除术）可能是间质性肺病的其他潜在病因。所有患者在最后一次随访时均存活，这表明对适当选择的候选者来说，单肺移植治疗新冠肺炎相关肺部疾病是一个可行的选择。 相关链接 [1] USCAP直通车｜2023USCAP胸部疾病病理热点内容速递（一） ★  感谢专家读者作者对本刊工作的支持
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