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背景与目的 随着脑深部电刺激(deep brain stimulation, DBS)技术的发展，放射外科治疗功能性疾病的作用受到了限制。然而，许多有合并症和凝血功能异常的老年患者可能不适合接受DBS治疗。对于此类患者，放射外科毁损可能是一个很好的选择。本研究的目的是回顾放射外科毁损在常见功能性疾病中对功能性靶点的作用。
材料与方法: 查阅与常见疾病相关的文献报道。包括震颤(原发性震颤、以震颤为主的帕金森病[PD]、与多发性硬化[MS]相关的难治性震颤)、帕金森病(针对强直、运动迟缓、药物诱发的异动症)、肌张力障碍和强迫症(OCD)[Disorders included are tremors (essential tremors, tremor-dominant Parkinson's disease [PD], multiple sclerosis [MS] related refractory tremors), Parkinson's disease (for rigidity, bradykinesia, drug-induced dyskinesias), dystonia, and obsessive–compulsive disorder (OCD).]。 结果: 原发性震颤和震颤为主型PD患者最常用的手术方式为腹侧中间核(VIM)毁损术，约90%的患者术后症状改善。难治性强迫症有效率为60%,这是一个有前景的适应证。其他疾病治疗较少，肌张力障碍是最不常治疗的疾病。丘脑底核(STN)和苍白球内侧/腹后侧苍白球(GPi)[Subthalamic nucleus (STN) and globus pallidus interna/posteroventral pallidum (GPi)]损伤的报道非常罕见，现有文献提示，由于不良反应发生率高，应谨慎开展。 结论: 放射外科治疗特发性震颤(腹侧中间核，VIM)和强迫症（内囊前肢，ALIC)的疗效令人鼓舞。在有多种合并症的患者人群中，放射外科毁损提供了较低的即时风险；然而，放射外科治疗引起的长期不良反应是一个值得关注的问题，尤其是STN和GPi损伤。 放射外科是在1967年由Leksell和Larsson所提出的治疗功能性疾病的概念，他们成功地开发了立体定向放射外科(SRS)，使用钴-60源发射的γ射线，并于1968年应用于临床。由于缺乏精确的影像，放射外科毁损术在功能神经外科中应用不多，自问世以来，一直是治疗功能性疾病的一种资源。 放射外科的其他适应证逐渐扩大，大多数放射外科中心更常治疗合适的肿瘤和动静脉畸形，而不是功能性疾病。这可能与放射外科固有的局限性和脑深部电刺激术(DBS)的出现有关。 DBS较放射外科损伤具有一定的优势。首先，DBS是可逆的，除了电极插入会产生初始和暂时的微损伤效应。其次，电生理记录可以作为电极准确放置的指导。三是临床效果立竿见影，效果优异。第四，组织激活的体积(VTA)是可调节的，可以调整到最大的临床疗效和最小的不良反应，特别是方向性导联。然而，也有一定的局限性。不能在接受强制性抗凝治疗的患者和有晚期心脏、肝脏、肾脏或肺部疾病的患者中进行，这些疾病会增加全身麻醉和围手术期并发症的风险，但考虑到放射外科的无创技术、精确神经影像的最新进展以及更好的治疗计划系统，放射外科应该在临床适合的患者群体中更频繁地使用。很少有患者不愿意接受手术干预和植入硬件，并且需要在专科中心定期随访。文章就目前SRS在功能性障碍治疗中的作用进行了综述。用于功能靶点放射外科毁损的靶点坐标见表1。 表1:放射外科功能毁损靶点坐标。
震颤 震颤最常见的临床症状是原发性震颤(ET)和与帕金森病相关的震颤(震颤显性PD)。对于这两种情况毁损的靶点都是相同的:丘脑的腹侧中间核(VIM)。缺乏将SRS与DBS和射频毁损等其他治疗方案进行比较的随机对照研究。目前的建议是基于病例系列和系统综述，仅符合IV级证据[表2]。 表2:关于震颤放射外科毁损的研究摘要。
Martínez-Moreno 等进行了一项系统综述，目的是对SRS治疗震颤的作用进行客观总结和共识性指南声明，纳入了截至2016年的34项研究，包括近1000名平均年龄为69岁的患者。它包括3项前瞻性研究，1项回顾性比较研究和30项回顾性研究。所有的研究都使用基于框架的伽玛刀系统(瑞典斯德哥尔摩，Elekta AB)，在大多数情况下，靶点是丘脑VIM。只有少数病例有另一个靶点- 10例丘脑腹外侧，3例腹嘴前核/腹嘴后核(VOA/VOP，oralis anterior/posterior)， 1例丘脑下核(STN)和苍白球。他们意识到，82%的患者在伽玛刀放射手术(GKRS)丘脑切开术后表现出临床改善，使用单个4毫米准直器将剂量从130到150Gy以单次分割提供。平均到临床反应的时间为4.8个月，平均并发症率为17%。随访时间3-228个月，但平均随访时间较短。 Campbell在2015年进行的另一项系统评估也得出了类似的结论。Mc Clelland对SRS和DBS进行了成本分析，得出的结论是SRS比单侧VIM-DBS便宜40%。Gomes评估了弥散张量成像(DTI)束成像在20例不同适应证的GKRS丘脑毁损术计划中的作用，并得出结论，锥体束DTI束成像在调整GKRS丘脑毁损术计划中可能很重要，并可能减少运动并发症的发生率。 Niranjan等报告了他们使用GKRS丘脑毁损术治疗不同病因引起的震颤——以ET，震颤主导的PD和与多发性硬化症(MS)相关的难治性震颤，的经验。他们报告了在大约25个月的随访中，93%的ET和PD患者使用140 Gy和单个4毫米准直器靶向丘脑VIM的临床改善。震颤停止时间为3-4个月。在与MS相关难治性震颤中获得的结果也很好，86%的患者在相同的治疗方案下表现出临床改善。在另一项研究中，Niranjan等评估了分期双侧丘脑毁损术在11例患者中的作用，并报告9例患者在Fahn-Toloso- Marin (FTM)评分上至少有一项改善，2例患者出现震颤停止。他们得出结论，在第一次丘脑毁损术后35个月的中位随访中，分期双侧GKRS丘脑毁损术有效缓解了双侧震颤，没有增加神经并发症发生率。某一特定患者两次丘脑毁损术的中位时间间隔为22个月。在迄今为止最大的西班牙系列研究中，Pérez-Sánchez等报道了他们对13例中位年龄为78岁的患者的经验，平均随访时间为30±14.5个月。71%的患者在12个月和60%的患者在最后一次随访中观察到明显的震颤缓解。 综上所述，本系列文献报道表明，对于药物治疗失败，但因出血素质或强制抗凝等原因不适合进行侵袭性手术的震颤患者，或因多种合并症被认为是全麻高危患者，可建议采用GKRS丘脑毁损术。在先进的成像技术下，该手术是安全且耐受性良好的，并且是基于框架的，用4毫米准直器靶向丘脑VIM，辐射剂量从130 - 150 Gy，按100%等剂量线。 特发性帕金森病 晚期特发性帕金森病(IPD)是手术干预的重要指征，DBS是治疗标准。DBS显著改善多巴胺能药物反应性症状，如僵硬和运动迟缓。此外，药物引起的运动障碍得到控制，多巴胺能药物的剂量也减少了。如前一节所述，大多数关于IPD放射外科毁损的报道都涉及震颤为主导的PD。然而，靶向丘脑VIM对帕金森病的其他特征如僵硬、运动迟缓和运动障碍没有太大影响。在存在这些临床特征的情况下，STN是DBS治疗IPD的首选靶点。关于GKRS丘脑毁损术治疗IPD的已发表文献有限，仅有3例病例报告(其中2例作为会议摘要发表)，4例患者的前瞻性单中心试点研究和14例患者的前瞻性试验[表3]。 表3:关于帕金森病非震颤症状放射外科毁损的研究摘要。
Keep等报道了一名73岁晚期IPD女性患者，最初接受姑息射频术，临床改善良好，但2年后症状复发。她接受了GKRS丘脑毁损术，单次照射120Gy。在42个月时，运动障碍最小，运动控制和平衡也有所改善。在3.5年时，她有最小的局灶性运动障碍，没有僵硬或运动迟缓。同样，Larrachea等在两篇报道中介绍了他们的GKRS丘脑毁损术经验——一篇是单侧的，另一篇是双侧STN毁损，结果良好。 Drummond等在晚期IPD患者中进行了一项前瞻性、单中心、初步研究，这些患者有DBS指征，但由于年龄(>74岁)、不可逆出血特征或严重合并症而被认为不适合使用DBS。他们希望招募20名患者，但由于四分之三的患者在磁共振成像(MRI)或尸检中出现相关变化，出现了不良神经反应，因此仅停在了4例。2例患者步态恶化，1例出现偏瘫和构音障碍。神经功能障碍的原因是，即使辐射剂量相对较低，只有120Gy，GKRS造成的坏死性病变的体积也比预期的要大。由于副反应，该研究在4例患者后终止，作者在进行该手术时建议谨慎开展。 同样，Witjas等在14例GKRS丘脑毁损术效果良好的患者中进行了前瞻性试验。所有患者都有血管病变或正在抗凝治疗。2例患者在6个月前死亡(因中风和自杀)。在24个月评估的12例患者中，运动障碍明显改善(66%)。然而，统一帕金森病评定量表(UPDRS)运动评分(17.6%)和运动波动(18%)并没有明显改善。此外，许多患者出现副反应，如2名患者出现短暂性运动障碍，1名患者出现短暂性偏瘫和谵妄，1名患者出现永久性偏瘫。此外，左旋多巴当量日剂量(LEDD)也没有明显下降。作者得出结论，GKRS丘脑毁损术可能不是DBS的一个很好的替代方案。 苍白球内侧(globus pallidus internna [GPi])是另一个靶点，在STN之前广泛用于IPD。Rand等最初发表了他们在8例患者中进行GKRS姑息毁损治疗的经验。4例患者对侧僵直有明显改善。Friedman等对4例患者进行了180 Gy的放射外科姑息治疗，仅在1例伴有短暂性痴呆和精神病的患者中观察到运动障碍的改善。其他3例患者无获益或不良反应。Bonnen等报道了一例使用140 Gy进行的放射外科苍白球毁损术导致永久性对侧同位性偏视和短暂性对侧偏瘫（permanent contralateral homonymous hemianopia and transient contralateral hemiparesis），仅对帕金森症状有一定改善。Young等报道了51例IPD患者接受了苍白球毁损术。其中29例接受GKRS，其余接受R（射频）F毁损。在平均20.6个月的随访中，约67%的患者表现出帕金森症状的改善。只有1例接受GKRS的患者在9个月后出现同向偏盲，而5例接受射频苍白球毁损术的患者经历了短暂的混乱。Duma等报道了他们在射频损伤和DBS的比较中进行放射外科治疗的经验。他们认为，与丘脑毁损术相比，放射外科的结果令人失望。并发症发生率达50%，包括同向偏盲（homonymous hemianopia ）、偏瘫和吞咽困难。他们提出，特别是在老年人群中，GKRS苍白球毁损术较高的并发症率可能是由于苍白球对辐射的较高敏感性，这是由于豆纹状的较大穿透支和苍白球中较高的铁沉积增强了自由基的形成（ the results of radiosurgical pallidotomy were disappointing when compared with thalamotomy. The complication rates reaching 50% included homonymous visual field cuts, hemiparesis, and dysphagia. They proposed that higher complication rates in GKRS pallidotomy may be due to higher sensitivity of pallidum to radiation, resulting from an unpredictable size of the lesion due to greater penetrance of lenticulostriate arteries and higher iron deposition in pallidum potentiating free radical formation, especially in the elderly population.）。 »肌张力障碍 GPi被认为是肌张力障碍的首选靶点。许多作者报道了GKRS姑息毁损术治疗帕金森病，但关于GKRS姑息毁损术治疗肌张力障碍的文献很少[表4]。 像其他运动障碍一样，在肌张力障碍患者中，DBS优于毁损手术的优势是外推的，其真实性尚有待更大规模的对照试验评估。在一篇综述文章中，Gross建议单侧射频姑息毁损术与单侧DBS治疗GPi或STN几乎同样有效。在全身性肌张力障碍中，有限的非对照研究表明，双侧射频姑息毁损术和DBS治疗GPi的疗效和安全性相似。从长期来看，双侧GPi-DBS有一些缺点，例如电流使用较大，导致频繁的植入式脉冲发生器(IPG)变化，部分响应情况下，铅迁移和断裂的发生率较高。 综上所述，笔者认为射频姑息毁损术是治疗肌张力障碍的可行替代方案，但本质上被DBS所取代。病变中GPi的靶点与DBS的靶点略有不同，目的是保留有效的结构，即内囊的视神经束和后肢。对于DBS, Z坐标保持在AC-PC线以下3-4毫米，而对于毁损，它放置在AC-PC线以上1毫米。其余的坐标是相似的。 Stancanello 等评估了基于Atlas More details的方法来靶向GPi的可行性。他们报道了一名在心脏瓣膜手术中发生继发于长时间脑缺氧的局灶性肌张力障碍并接受抗凝治疗的患者的阳性结果。患者使用CyberKnife (precision Incorporated, Madison, WI, USA)，按65%等剂量线，使用120 Gy进行放射外科治疗。12个月时，通过视觉模拟评分(VAS)(术前VAS 10/10至术后0/10)和统一肌张力障碍评分(UDRS)(术前UDRS 44.5 /44，术后UDRS 29/44)评估，疼痛和肌张力障碍评分显著降低。 此外，除一种肌张力障碍相关药物外，其余均在治疗12个月后停止使用。同样，Tripathi等报道了一例使用140 Gy ，按100%处方等剂量GKRS姑息毁损术的24岁男性患者，有出生窒息史，随访6年，临床结果良好，无任何运动或视觉不适。他们主张行姑息毁损术而非GPi -DBS，因为他们认为这样可以提供终身治疗，减轻经济负担，避免定期随访。 表4:发表的关于肌张力障碍放射外科毁损的研究摘要。
»强迫症 在精神疾病中，强迫症(OCD)是最常通过手术治疗的疾病。强迫症的总体患病率约为2%-3%，但高达40%的人对药物和心理治疗反应不足。这些有严重和致残症状的患者可能受益于神经外科干预最常见的靶区是内囊(ALIC)前肢腹侧[表5]。考虑到积极的临床反应，耶鲁-布朗强迫症量表(Y-BOCS)至少降低了35%，初步研究报告了55%-75%的GKRS内囊前肢毁损术患者的改善率。 表5:关于OCD的放射外科腹侧内囊毁损术的研究摘要
Ruck等进行了一项非对照试验，包括25例采用不同技术进行内囊毁损术的患者，平均随访10.9年。其中9例行伽玛内囊毁损术，其余行射频内囊毁损术。毁损剂量为160- 200 Gy。5名患者对治疗有反应。 Rasmussen等在他们对15例患者的初步研究中靶向ALIC中心，即IC（内囊）基部以上三分之一处，使用180 Gy, 4 mm等中心点，但在9个月时，15例患者中只有1例有临床反应。他们在前一靶点的正前方立即进行了补充照射(另一靶点180Gy，4毫米等中心)，其中13例患者再次接受治疗。这导致了一个精致的双靶点手术，称为伽马腹侧内囊毁损术(GVC)，使用两个4毫米等中心靶向ALIC腹侧和毗邻腹侧纹状体[This led to a refined double-shot procedure termed as gamma ventral capsulotomy (GVC) using two 4-mm isocenters targeting the ventral ALIC and bordering the ventral striatum]。3年时，9/13例患者对治疗有反应，其中7例有良好反应。另一项由同一组双靶点GVC进行的研究包括40名患者。该组所有患者(55例)的长期结果令人鼓舞。56%的患者有临床反应，无明显的急性不良反应。5例患者出现短暂性脑水肿，经类固醇治疗后缓解，3例患者在长期随访中出现囊肿。 Kondziolka等对三名患者进行了非盲研究，使用140-150 Gy进行单次腹侧ALIC照射。其中2例在28至55个月的随访中有反应。Lopes等在5名患者中使用双针GVC技术进行了初步研究，并对抑郁(Beck抑郁量表评分)和焦虑(Beck焦虑量表评分)进行了额外的临床评分。48个月时，3例完全缓解，1例部分缓解。抑郁和焦虑的平均得分分别降低了34%和54%。同一组进行了双盲、假对照、随机试验，包括16例患者，每组8例。12个月时，GVC组8名患者中有2名出现临床反应，假手术组无患者出现临床反应，Y-BOCS评分平均降低36.9% (GVC)，假手术组为7.4%。该研究在12个月的盲期后延长了54个月的非盲期。在非盲期间，假手术组8名患者中有4名选择了GVC，其中2名有反应。此外，GVC组的其他3例患者在较长时间的随访中有反应。总体而言，12例选择GVC的患者中有7例(58%)的Y-BOCS平均降低了51.5%。 Sheehan等报道了一项非盲研究，使用140-160 Gy剂量的单次腹侧照射。其中4例(80%)在24个月的中位随访中，Y-BOCS评分降低了59%-62%，取得了显著的临床改善。 作者经验 我们在这里简要介绍我们在功能定位方面的经验。我们在这里提出两个说明性的案例。 病例1 - GVC治疗强迫症 一名42岁的女性患有难治性强迫症近10年。她服用了多种药物，但没有任何临床改善。她的Y-BOCS分数是34/40。她被计划靶向双侧ALIC的框架型GK毁损(Gamma内囊毁损术)。手术在Perfexion型伽玛刀上进行。采用GammaPlan 10.1.0软件进行放射外科规划。 双侧ALIC靶点标记在ALIC中心，距IC底部三分之一的距离。在同一疗程中，在两侧使用单个4毫米等中心以100%等剂量递送160 Gy。在治疗当天，以2.491 Gy/min的校准剂量，累积射线束照射时间为193 min。患者对手术耐受良好，当日出院。随访6个月时，患者临床有明显改善，Y-BOCS评分改善至10/40，改善70.6%。随访MRI显示ALIC毁损灶明确[图1]。没有发现放射副反应。随访8年，临床改善得以维持。
图1:病例1 (OCD)图像:(a)伽玛刀平面立体定向MRI显示AC-PC线，双侧ALIC靶点(红色椭圆形轮廓)，视束(蓝色轮廓)，12Gy等剂量(内绿色)和8Gy等剂量(外绿色)。(b)双侧ALIC靶标(红色)和50%等剂量线(80 Gy，绿色)。(c, d) 6个月后的术后MRI显示双侧ALIC毁损。ALIC =内囊前肢，MRI =磁共振成像，OCD =强迫症 病例2:伽玛刀治疗IPD 男性，54岁，患有IPD 8年。他服用左旋多巴后病情明显好转，但后来出现了明显的药物性运动障碍。他计划进行DBS，但术前MRI显示在STN和GPi的轨迹附近有一高位基底动脉和上拱扩张的双侧大脑后动脉。由于复杂的血管解剖结构，没有进行DBS；相反，在两个不同的疗程中为双侧提供了伽玛刀苍白球毁损术。最初，右侧GPi毁损在伽玛刀Perfexion型设备上进行，使用单个4毫米等中心，在100%等剂量下提供140 Gy[图2]。9个月后的MRI随访显示右侧GPi局灶性损伤伴周围脑水肿。患者失访。
图2:病例2(帕金森病)图像:(a)伽玛刀平面立体定向MRI显示AC-PC线，右侧GPi靶，50%等剂量(70 Gy，黄色)，12 Gy线(内绿色)和8 Gy线(外绿色)。(b) 9个月后的随访MRI(轴向T1、T2和FLAIR(液体衰减反转恢复)图像)显示Rt GPi灶性毁损伴周围水肿。GPi =内侧苍白球，MRI =磁共振成像 »结论 选定功能靶点的放射外科毁损结果令人鼓舞。ET和以震颤为主导的PD的VIM毁损(约1200例患者)是最常见的手术，约90%的患者表现出改善。其他疾病则较少得到治疗。针对GPi的肌张力障碍是最不常见的治疗实体，只有两例报告。据报道，约180例顽固性强迫症患者接受了放射外科内囊毁损术治疗，有效率为60%，这似乎是一个有希望的适应证。 对于PD、STN或GPi，约有60例患者报告病变，80%的患者得到改善。STN和GPi损伤需要谨慎，因为不良反应率高。某一特定指标的统一评分量表对于比较结果很重要。精确放射技术的改进以及先进的放射外科治疗计划系统可能会改善经验丰富的中心选择的患者的未来结果。在有几种合并症的老年患者人群中提供了较低的直接风险概况;然而，特别是在以STN和GPi为靶点的放射外科毁损辐射引起的长期不良反应令人担忧。 |
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