《制药挤出技术》第二章挤出机设计

张景涛 2023-04-15 发布于辽宁

展开全文

2.1 简介

制药级别的挤出机正在发展成为一种制药行业的连续化工艺设备，用于将药物与载体混合，该载体可制备固体制剂抑或是透皮薄膜制剂，以及用来制备颗粒或微丸。熔融挤出工艺（MEMelt Extrusion）在塑料行业已经应用了许多年，是将载体熔融并与活性成分混合，再通过排气，并泵送到模头后挤出的过程。想类似的，湿法制粒是指将细粉物料与液体混合，以赋予其形态和其他特定特性，从而制备成片剂和其他固体剂型的工艺过程。本文讨论的重点主要针对最常见的应用，即热熔挤出，其次是湿法制粒工艺。

2.2 挤出机通用特征

任何挤出机都包括许多基本的工艺功能，包括进料、熔化、混合、排气、模头挤出和局部建压等。挤出过程的实现依靠电机通过旋转的螺杆将剪切力和能量传递到挤出物中。通常使用变频交流电机。传动装置将电机速度降低到每分钟所需的螺杆转速(rpm),同时增加扭矩。双螺杆挤出机中，齿轮箱保持两根螺杆的角传动不变，并吸收来自螺杆的推力载荷。

挤出机中，被加工物料在螺纹块和机筒壁之间(1)。工艺控制参数包括螺杆速度(rpm)、进料速度、机筒和模头的温度以及排气的真空度。典型的读数包括熔体压力、熔体温度、电机电流、粘度和比能（Figure2.1）。

挤出工艺中常用的术语是长径比(L/D),即螺杆的长度除以直径。例如，长度为1000 mm、螺杆直径为25mm的挤出机具有40:1 L/D。典型的挤出机长度在24:1–40:1 L/D范围内。单螺杆挤出机通常为36:1 L/D或更短。由于没有相互啮合的间隙限制，非啮合双螺杆挤出机可以配置到100:1L/D或更长。挤出机停留时间通常在10秒到10分钟之间。

其他常用术语包括螺杆的外径OD，例如，当提到20毫米挤出机时，这是指单螺杆挤出机的螺杆外径或双螺杆挤出机中每根螺杆的直径。螺杆的内径ID，即外径减去螺纹深度。外径/内径比决定了任何挤出机中的可用自由体积。挤出机中还有各种“间隙”，在螺杆外径和机筒壁之间(顶端间隙)，或者在双螺杆挤出机的情况下，在螺杆之间(相互啮合的间隙)。

Figure2.1 挤出机系统

任何挤出机中，一个重要的设计因素就是螺纹深度。螺纹深度会增加机器的自由体积。必须认识到，进料区段更深的螺纹深度会减小螺杆轴的横截面，并限制可传递的扭矩。在任何挤出机的设计中，重要的是找到自由体积和扭矩之间的最佳平衡，因为这直接影响到设备的产能以及传递到材料中的能量。

挤出机(单螺杆或双螺杆)的机筒可以是一体式的或分段模块化的。单螺杆挤出机机筒的横截面显示为包裹螺杆的圆孔，而双螺杆挤出机的特征是机筒开口为“8”字形。机筒的内表面经过硬化和磨光。机筒外壳由高强度钢制成，而内衬则由耐磨和耐腐蚀材料制成，以满足预期的使用要求。

螺杆通常被认为是任何挤出机中最重要的部件。螺杆设计区分了挤出机能够完成的工艺，因此，也决定了挤出物的品质。与机筒相似，螺杆可以是一体式的或分段式的。如果是分段式的，螺杆元件装配在芯轴上，通常是键槽式的或花键式的。分段式螺杆可以提供最广泛的使用用途，但在GMP环境中需要做好清洁工作。使用一体式螺杆，能最大程度地减少相关的清洁问题，也不需要从芯轴上拆卸螺纹元件。

材料粘度的变化和工艺区内发生化学反应的一个基本条件是温度和质量传递。挤出机机筒通常是加热的，这可以通过各种方法来实现。传统为电加热，通过外部加热带或加热板，或通过内部电筒式加热器。机筒也可以由液体介质加热，如净化水或油，这取决于工艺和制造环境。

挤出机机筒通过外部或内部的空气或液体冷却。最有效的热传导设计是在机筒内部靠近工艺熔体流处使用轴向冷却孔。对于某些工艺，机筒中冷却孔的数量需要增加，以确保更好的能量吸收。值得注意的是，双螺杆挤出机消耗了三分之二的驱动能量；因此，有必要以可控的方式吸收这些额外的能量。机筒冷却有助于防止材料降解，并在工艺段内保持所需的熔体粘度（Figure2.2）。

Figure2.2 带有内部冷却孔的双螺杆机筒端视图

磨损由三种机制引起:腐蚀、磨损和粘着磨损，通常作为“摩擦学系统”的一部分。以下是对每一种机制的简要描述:

· 腐蚀主要基于机筒/螺杆表面和加工材料之间的反应过程，但也可能是高湿和/或酸性环境造成的；

· 磨损发生在当螺杆金属摩擦机筒金属时和/或当螺杆和机筒间隙之间的加工材料有研磨作用时。熔融工艺可以使螺杆在机筒中“飘浮”,有助于防止这种类型的磨损发生。材料的润滑性越多，螺杆旋转越自由，磨损就越低。这种磨损通常看起来很光滑。

· 当螺杆和机筒之间的材料出现损耗时，可能会发生粘着磨损——彼此之间不再是相互磨损，而是形成微小的金属熔融架桥，在螺杆旋转过程中会立即断裂——例如，在使用两种具有相同硬度的不锈钢时，就会发生这种情况——结果是外表面粗糙——如果使用相同的材料但进行不同工艺处理，使螺杆的硬度略低于机筒的硬度，就可以防止粘着磨损——为螺杆和机筒选择不同的金属材料也是常规的解决方案。

比能是用来评估任何挤出工艺好坏的一个重要参数，因为它用来指示达到工艺需求所需的能量。加热器的热能量通常不计入此计算中。比能也是一个很好的故障排除指标，可用于确定工艺过程是否发生了变化。比能(SE)的计算公式如下(2)

其中，

SE是比能(kWhr/kg)

Kwm是电机的额定功率(kW = HP/1.3405)

EG%是齿轮传动效率系数 (0.954)

TS%是使用的扭矩与最大扭矩之比

TS% =运行电流/最大额定电流

RPMrun是实际的螺杆转速(RPM)

RPMmax是设备最大螺杆转速

Qh是产能(kg/hr)

挤出机的比能可以很容易地表明机器或配方是否发生了变化。较高或较低的比能可能表明物料、电气、机械或工艺参数出现了错误或已被修改。

2.3 制药行业挤出设备类型

适用于药品生产的挤出机类型有很多。每种类型都有各自的特点，有些在医疗器械、电子产品、包装和建筑等领域成功应用多年。在其他章节会专门针对特定类型展开描述，所以这里只提供简要介绍。

2.3.1 单螺杆挤出机

单螺杆挤出机(SSE)是世界上最简单、应用最广泛的挤出机类型(3)。通常用作高压泵送，用于挤出形状或物件，如导管或薄膜等。螺杆在机筒内旋转，各种螺杆设计可用于不同的工艺，包括进料、熔融、脱挥(有时)和泵送（Figure2.3）。相比主要的功能建压和稳压(泵送)，混合通常是次要的工艺目标。分布混合和分散混合是通过各种混合设计实现的，具体应用需求较少。工艺段(机筒和螺杆)通常配有三个或更多的加热区将机筒和螺杆保持到所需的工艺温度，通过风机或液体介质冷却机筒。螺杆转速通常低于100rpm，挤出压力可达到5000+ psi。

Figure2.3 单螺杆挤出机工艺段( Baird J. Screw theory & SSE for medicalapplica- tions. Leistritz Pharmaceutical Extrusion Seminar. Holiday Inn,Clinton, NJ. 7 June 2017 (4).)

用于制药应用的单螺杆挤出机的长径比通常在20/1和50/1 L/D之间（L/D 长度除以直径），直径在6到30 mm之间。挤出机的产量主要与螺杆直径相关。然而，药用材料的挤出比典型的塑料挤出更具挑战性，因为材料的流动性并不好。

单螺杆挤出机通常采用“溢流满填进料”,在螺杆上方有一个料斗（Figure 2.4），通过重力方式落料到螺杆上并向前输送。相比之下，双螺杆挤出机是“饥饿定量进料”，喂料器计量投料的速率，螺杆转速用于优化加工效率。

Figure2.4 单螺杆挤出机溢流喂料口

机筒的进料部分通常需要单独用水冷却，以防止热量过早熔化材料导致输送中断。物料在通过固体输送区时先被预热，而后机筒内有足够的能量将物料熔化。当物料进入到熔融区时，螺槽内逐渐局促的空间开始挤压物料。物料受力并接触机筒内表面，金属机筒传导能量给聚合物，聚合物表面熔化，形成熔融层。跟进的螺纹将聚合物刮入旋转的熔融池中。

一旦物料熔化，拖曳流作用下，物料通过螺杆上的填满/加压的混合区段，以使熔融物混合均一。单螺杆挤出机的混合螺纹多种多样。两种常见的分布型混合元件：混合销，一组混合销放置在传输螺纹的后端，阻碍着旋转挤出的物料流，在计量段（均化段）物料流被分流又重新汇合；开槽式混合螺纹，一个或多个间断的螺纹组合。带凹槽的螺纹主要提供分散型混合效果。物料被压入螺槽，在螺槽尽头会产生高剪切力（Figure2.5），物料随之被推出螺槽。

Figure2.5 螺旋式混合螺纹

熔融和混合后，物料泵送到减压区，并通过第二段螺杆区域，在此处需要排除挤出机内的挥发性物质，如水汽、夹带的空气和残余单体。螺杆段的设计要使第一段螺杆的送料量小于第二段螺杆，确保此处压力为零才能方便排气。最后，在物料熔融、混合和排气后，重新填满计量段，产生足够的压力来克服模头阻力，较长的计量段产生了相应较高的压力，使单螺杆挤出机成为生产尺寸稳定的形状和物件的理想选择。

2.3.2 捏合机

捏合机是一种单螺杆连续混合设备，与传统的单螺杆挤出机相比有很大的不同，主要是由于螺杆的轴向摆动运动。螺杆被设计成一个不连续的螺纹，每个螺纹最多有三个等距的空缺或间隙。例如，在输送段，只有一个空缺，而在混合段，每个螺纹有三个空缺。相应地，有成排的固定销沿着桶壁以与螺纹相同的间距安装。为了避免螺纹和销之间的干涉，每个螺纹都带有一个完整的前进和后退行程——销与混合元件的螺纹相互啮合，因此每个螺纹的前部和后部都被固定销刮擦——捏合机的工作方式类似于静态螺杆，与旋转螺杆正好相反——捏合机采用了开合式机筒设计和分段螺杆。通常采用饥饿进料，并使用下料装置(螺杆泵或齿轮泵)对模具加压(见Figure2.6 至Figure 2.8)

Figure2.6 捏合机混合机构

Figure2.7 捏合机分段式螺杆

Figure2.8 捏合机开合式机筒设计

2.3.3 高速双螺杆挤出机

高速双螺杆挤出机是主要用于混合、脱挥发分和反应性挤出的质量传递设备。同向和异向旋转都可以。高速机器被定义为具有300–1200rpm螺杆转速的机器，采用饥饿进料，产能由进料器的喂料速度决定。螺杆转速相对于进料速度为单独变量，用于优化混合效率。该设备通常采用模块化螺杆/机筒，可提供极高的工艺灵活性。

高速双螺杆挤出机主要在同向旋转下工作。同向挤出机的特点之一是能够纵向和横向混合物料。因此，物料从螺杆的一个腔室输送到另一个腔室，获得了极好的混合。Figure2.9 显示了不同的螺纹数量，a.双头螺纹，b三头螺纹，双头螺纹在旋转过程中的互相擦拭作用有助于确保相互啮合的双螺杆挤出机的自清洁特性，螺杆的相互啮合也将螺槽分成多个分区。混合主要发生在啮合螺纹处。高速异向旋转双螺杆挤出机中最多会使用到六头螺纹用于混合，相切（非啮合）设计用于特殊的应用。（Figure2.10）

Figure2.9 a 双头螺纹 b 三头螺纹

Figure2.10 高速啮合和非啮合双螺杆--同向和异向

2.3.4低速晚熔双螺杆挤出机

与专门用于能源密集型应用的高速双螺杆挤出机相比，低速、晚熔异向旋转啮合模式的特点是温和的熔融和混合效果，确保了更窄的停留时间分布和高压建压。两个螺杆的啮合区螺纹运动方向一致，使螺纹之间的开放空间变小，从而将从一个螺槽到下一个螺槽的漏流降至最低。该设备可用于处理剪切敏感或温度敏感材料、需要高建压和/或材料不能很好地通过拖曳流输送的工艺。通过使用非传统的螺纹几何形状，可以达到跟同向旋转设计类似的方操作。

Figure2.11 晚熔异向螺杆组合

2.4 标准设计和GMP设计挤出机的区别

制药领域的工艺条件和产能要求通常不如塑料加工要求高。

“制药级”挤出机的特殊设计不仅在于机筒/螺杆的金属材质，还在于特殊的装配要求和需要匹配的文件，这些都是“GMP”体系的一部分。高洁净度，工艺重现性和严格的文档记录通常都是重要的目标。与塑料挤出机相比，通常需要修改以下内容:

·与清洁相关的所有组件的抛光和详细设计

·不锈钢机身和机筒盖板

·打磨和抛光的焊缝

·所有工艺参数的校准和记录

·用于冷却和加热系统的快拆接头

·使用FDA批准的齿轮油和润滑油

·无汞压力传感器

·与产品接触的材料使用不锈钢或镍基合金材质

·FDA批准的用于不能由不锈钢制造的部件的油漆，如挤出机齿轮箱

·经过验证的可编程逻辑控制(PLC)和基于计算机的控制功能

螺杆、机筒和其他与产品接触的金属材料一般都是硬化不锈钢或镍基钢，它们被指定用于FDA条件下生产，保证不会发生反应、引入添加剂或吸收物料。机器系统应满足GMP清洁和验证的要求（Figure 2.12）。

Figure2.12 基于基本机器满足GMP要求的设计

2.5 GMP挤出机的清洁

设备清洁有两个总体策略：在位清洁CIP方式和工艺段全部拆卸清洁。

2.5.1 CIP在位清洁

挤出机并不能真正的CIP在线清洗，因为任何情况下，螺杆都必须从挤出机中取出，但可以不完全拆卸机器。在位清洁一般设定螺杆低速旋转(通常为50 rpm左右)，然后排空残留物料。如果物料有特定的软化或熔化温度，工艺段的温度设置应比该温度高几度。

清洗材料取决于对应的的工艺物料。很多时候会使用一种具有清洗效果的天然“溶剂”，它可以是液体，例如水和清洁剂的简单溶液。在出料口完全打开的情况下，挤出机进行几分钟的清洗排空，排出的材料被收集在容器中。

清洗后，停止挤出机并将螺杆从机筒中取出。通常，螺杆被放置在工作台上，以便进一步手动清洁。为固定螺杆而制作的一组两个塑料“U”形块有助于防止螺杆滚出工作台，并可以方便清洁螺杆下方。根据螺杆表面残留的材料不同，可以进一步使用不锈钢钢丝刷，用干净的抹布擦拭，然后用更多的水/清洁剂清洗。当残留物从表面清除后，最后一步是用酒精擦拭螺杆。

清洗机筒时先松开螺丝，所有拆卸下来的附件进行手动清洗。使用一根长的不锈钢圆形刷，可以在机筒内上下清扫。如果顽固的物料堆积在机筒内，刷柄可以连接到电钻上，并在旋转的同时在螺孔中上下移动。在此步骤之后，使用布轮进一步清洁螺孔。在孔内无任何残留物后，用浸有酒精的干净布擦拭螺孔。

如果机器将在一天时间内再次运行，可以保持这种状态。如果要停放几天，应在螺杆和机筒表面喷涂符合FDA要求的防腐涂层。这是必要的，因为频繁的清洁会使不锈钢表面容易受到腐蚀，即使在湿度受控的房间里也是如此。

在位清洗能够证明机器是正常清洁的，但不如完全拆卸清洁的更彻底，因为接合处可能有非常小的颗粒。出于这个原因，大多数制药公司都有一个政策，即在生产运行批之间连续三次在位清洗后，第四次清洗时，对工艺部分进行完全拆卸。

2.5.1 完全拆卸工艺段

在完全拆卸之前，仍然建议采用上述清洗程序，以清除大部分残料，可以更容易拆卸和清洁螺杆。拆卸前，应关闭并锁定挤出机的主开关。完全拆卸包括松开所有工艺机筒段的螺栓。对于分段螺杆，螺纹元件从芯轴上拆下。对于小试机型的挤出机，更容易将整个机筒部分作为一个整体从机器上拆下，并在工作台上拆卸机筒。对于较大的挤出机，必须从出料端开始，每个机筒依次取下。把零件都放工作台上，这样方便清洁所有的表面。

取决于材料的易清洗程度，加热棒可以保持与机筒的连接，在工作台上手动清洗。如果有必要将机筒完全浸没在水/清洁剂或其他液体中，则建议拆除加热棒。使用超声波水浴有助于机筒和螺纹元件的清洗。与CIP方法一样，最后一步是用酒精擦拭所有表面，并喷防腐涂层。（Figure2.13）

Figure2.13 机筒转移小车

2.6 制药挤出机的工艺放大

许多应用涉及从实验室中几克的小批量混合放大到连续挤出生产中。最基本的挑战是实验室规模使用的批量操作设备要能够适合对接放大到连续生产的挤出机及其配套设备上。

使用实验室挤出机对非常小的批量进行评估非常有用。以此可以评估工艺过程在以5、10、20和200+ kg/hr的速率生产的情况。由于产品之间涉及的特性差异很大，因此很难提出普遍性的转移规律。但是，都会遵循一些大概的方针(5):

·产品的是时间、温度和质量传递的相互作用产物。相同的设置会带有同样的结果。这是通过实验、科学和凭经验都确认过的。

·分布混合要求每千克物料有相同的份数。这可以凭经验计算。

·分散混合要求每千克物料相同的高于阈值水平的剪切速率和时间。这是在一些假设和经验帮助下计算出来的。

·初步排气需要相同的汽化热和足够的表面积。这是经过计算的。

·精排气需要建立成比例的表面更新。这是计算和经验数据的结合。

影响放大的因素包括体积、热传导和质量传递。不同的工艺因为具体主导因素不同而各有侧重。GMP挤出机应用通常更注重工艺精度，而不是单纯追求最大产量。然而，小批量试制和台式挤出机做工艺放大仍然遵循与其他技术应用基本相同的放大技术。

2.7 制药挤出工艺举例

挤出工艺是一种越来越被接受的连续加工药物的方法，并且与批次工艺相比，通常具有显著的优势。上游物料处理和下游系统与所选的挤出机协同工作，以完成预期的制造工艺。以下是在这方面成功利用的系统案例。

2.7.1 预混粉末料湿法工艺

在此应用中，粉末料与液体在同向旋转挤出机的多功能进料口混合。液体的目的可以是润滑、被吸收或促进反应。进料口保持冷却以减少液体的蒸发损失。粉末或另一种材料也可以在靠后机筒段加入。在混合完成达到目标形态、流变或化学条件后，下料到下游干燥、压片或其他设备。这些材料中有许多不能流过口模，可以直接从突出的螺杆出料。特殊配置包括：

·提早加入液体实现粉末混合

·喂料段使用小导程螺纹防止液体回流向齿轮箱。

·大部分使用输送螺纹，配合一些分布混合螺纹。

·突出的螺杆有助于物料下料到下游干燥设备。

2.7.2 热塑性聚氨酯预混物的混合

将热塑性聚氨酯(TPU)预混物在干燥料斗/干燥器中干燥，并送入双螺杆挤出机中挤出具有抗菌效果的产品。由于大气湿度会导致TPU转化为致癌物质，因此会在进料处引入惰性气体。低能量输入泵送元件被特别用于工艺段的后半部分，以便于通过机筒的冷却作用将热敏感TPU的熔体热量去除。混合必须极其均匀，以优化抗菌效果。特殊配置包括以下内容:

·喂料斗和喂料管处通入惰性气体氮气。

·延长的低能量分布混合。

·机筒强化冷却功能，通过内置孔道将物料维持在需要的工艺温度。

2.7.3 纤维素基质的排气

借助于同向挤出机(6)，可从纤维素溶液中除去高含量的水汽。有效的排气取决于熔体池的表面积、熔体的表面更新以及在排气口下的停留时间。沿挤出工艺段布置多级排气装置。通过挤出工艺可以去除50%以上的挥发物。特殊配置包括以下内容:

·一种螺纹组合，在排气口下方实现连续熔体密封，形成真空和零压力段。

·多个真空泵促进挥发物去除。

·机筒强化冷却功能，通过内置孔道将物料维持在需要的工艺温度。

·用于计量潮湿纤维素原料的称重式双螺杆喂料器

2.7.4 纤维素基质的药物制剂

物料在双螺杆挤出机中混合和排气，并搭配风冷造粒系统(7)。直线式的模头设计最大程度地减少了机器前端的物料停滞，自适应切刀无需人工调整。冷空气喷嘴有助于保证切割效果，防止物料黏连在模头上。制成的微粒可用于直接填充胶囊，无需进一步破碎。特殊功能配置包括:

·挤出机增加延长的工艺段方便进入模头的物料冷却