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在2020年全球新增癌症患者中，乳腺癌约占11.7%，赶超所有肿瘤走向了“时代前列”，其中近八成患者更是表现为雌激素受体（ER）阳性，于是内分泌治疗的重要性当下便凸显出来——芳香化酶抑制剂、他莫昔芬、氟维司群等能够有效抑制ER信号通路的内分泌治疗药物效果良好，显著改善了乳腺癌患者的预后。但仍有近20%的患者在治疗1~2年后不幸耐药，肿瘤也因此复发和转移，于是，如何解决内分泌治疗的耐药性便成为了摆在我们眼前亟待解决的问题[1-2]。不过“江山代有才人出、各领风骚数百年”，令人喜悦的是，在去年结束的圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，ARV-471新药的出现给我们创造了突破内分泌治疗耐药瓶颈的新希望。 01 ARV-471单药治疗经治ER+乳腺癌平均ER降解率达71% ARV-471的VERITAC II期临床试验一共纳入了71例既往接受过≥1线内分泌治疗（芳香化酶抑制剂、氟维司群等）、≥1种CDK4/6抑制剂治疗以及≤1种化学治疗的ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，并按照1：1的比例随机分配至ARV-471 200mg治疗组和500mg治疗组接受研究药物治疗，结果发现：在ARV-471 200mg治疗组（n=35）中，患者的CBR*为37.1%，ARV-471 500mg治疗组（n=36）中，患者的CBR达38.9%；*CBR即临床获益率，代表在治疗后获得完全缓解（CR）、部分缓解（PR）≥24周病情稳定（SD）的患者比例，能够快速评估疗法的抗肿瘤活性与治疗效果。所有接受ARV-471治疗的乳腺癌患者的mPFS为3.7个月。所有接受ARV-471治疗的乳腺癌患者的中位ER降解率为69%，平均ER降解率达71%。是的你没看错，不同于以往的内分泌药物，ARV-471能够通过清除致癌靶点ER的形式达到抗癌目的，后续我们将会展开进一步解读。一起往下看吧！接受ARV-471治疗的乳腺癌不良反应大多为1~2级，安全性可管理。[3-4]可见，此次II期临床研究中ARV-471单药治疗ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌抗肿瘤活性良好，有望克服患者内分泌治疗、CDK4/6抑制剂治疗耐药问题。那么ARV-471究竟是何方神圣，又为什么能够起到如此令人经验的抗耐药效果呢？我们还是得从它的作用机制说起。 02 ARV-471：一款靶向ER的口服蛋白降解靶向嵌合体 ARV-471是一款靶向ER的口服蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）药物，由靶蛋白配体、E3泛素连接酶配体和连接子三部分组成，能够作用于传统靶向药物无法抑制的致病蛋白，使致病蛋白得以被人体自身泛素蛋白酶降解，从而达到彻底清除致病蛋白的作用，与传统的小分子抑制剂相比主要具有以下优势：目前用于治疗乳腺癌的药物大多属于小分子抑制剂，主要的作用机制为与致病蛋白结合以阻断其功能，但要想发挥疗效，往往需要较高的药物剂量来维持，于是耐药性便随之出现，而PROTAC类药物则能从根源上标记和降解致病蛋白，自然无需专门抢占致病蛋白身侧的“结合位点”，直接迈过了耐药性这一“拦路虎”。传统的小分子抑制剂往往需要抢占致病蛋白的专属“结合口袋”，才能有效抑制其作用的发挥，但“有空子才能钻”，据统计，在已被解析的疾病相关蛋白中，高达80%没有明显的结合位点，难以实现药物靶向抑制，于是传统药物的“魔法”失灵了，但PROTAC类药物却不受“结合口袋”的限制，无需作用于蛋白的结合位点便可有效标记、抑制其活性，无疑是将“可成药”靶点的范围进一步扩大化了。为了与致病蛋白结合地更加紧密，传统小分子药物的剂量要求往往较高，如此便会带来潜在的药物毒性反应，进而影响患者用药的安全性，而PROTAC类药物由于不需要与致病蛋白结合，因此仅需较低水平的药物剂量便可维持发挥对致病蛋白的降解作用，在保持良好活性的同时，安全性也得以有效提升。[5-6]总之，PROTAC类药物以其独特的催化降解功效，可以结合于靶蛋白的任何部位，从而彻底消除致病的靶蛋白，相比于传统小分子药物抢占蛋白结合位点的“扬汤止沸”，有望起到“釜底抽薪”的功效，或将为乳腺癌患者带来全新的治疗体验。 点击下方卡片关注吧
温馨提醒：文章旨在传递疾病知识，不作为诊疗方案推荐及医疗依据。
责任编辑：觅健九张
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