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背景: 单次立体定向放射手术(SRS)是治疗各种良性、恶性和功能性颅内病变的有效治疗方式。在某些情况下，由于病变的大小和位置，单次分割SRS治疗是有局限性的。大分割伽玛刀放射外科(hfGKRS)是这种非常规适应证的一种替代方法。 目的: 评价hfGKRS的可行性、有效性、安全性和并发症情况，评估不同的分割方案和给量模式。 方法: 作者前瞻性评估了202例在9年期间接受框架型hfGKRS治疗的患者。由于GKRS的体积大(>14cc)或在单次GKRS中不能使邻近器官免受可允许辐射的危险，GKRS被分次施行。分割间间隔保持在24小时，剂量计算采用线性二次方程。前瞻性分析纳入临床和影像学随访超过3年的患者。根据预先确定的随访标准，在客观量表上记录治疗效果和副作用。 结果: 共有169/202例患者符合纳入标准。41%的患者接受了三次分割GKRS治疗，59%的患者接受了两次分割GKRS治疗。2例巨型海绵窦血管瘤患者按5次分割方案中接受每次5Gy的治疗。在随访超过3年的患者中，由于位置位于重要功能区，使用hfGKRS治疗的复杂动静脉畸形(AVMs)的闭塞率为88%，而Spetzler-Martin级4-5级AVMs的闭塞率为62%。对于非AVM 病变(脑膜瘤、神经鞘瘤、垂体腺瘤、副神经节瘤、下丘脑错构瘤等)，5年无进展生存率为95%。0.05%的患者出现肿瘤失败。8.1%的患者发生放射性坏死，12%的患者发生放射性脑水肿。4%的患者对治疗有耐药性。无患者发生放射诱发的恶性肿瘤。在巨大前庭神经鞘瘤中，大分割没有提供任何听力改善。 结论: 对于不适合单次GKRS的患者，hfGKRS是一种有价值的独立治疗选择。需要根据病理和邻近结构调整给药参数。它提供了与单次GKRS相当的结果，具有可接受的安全性和并发症。 伽玛刀放射外科(GKRS)是一种传统的日间医疗程序，在一次治疗中向大脑的靶标区域提供高剂量的辐射。大分割GKRS (hfGKRS)需要将剂量分为2-5次分割进行放射外科。最近的文献已经证明了hfGKRS在治疗良性肿瘤、动静脉畸形(AVMs)以及一定大小和病理转移的作用。然而，关于hfGKRS仍存在一些争议，即分割的放射生物学原理、可能受益的病理、实现疾病缓解的强制治疗次数（number of sessions mandatory to achieve disease remission）、两次治疗之间的间隔、剂量或体积分割，以及hfGKRS的安全性、有效性和并发症情况。 本研究的主要目的旨在前瞻性评估hfGKRS治疗各种颅内病变的可行性、安全性、有效性和并发症情况。虽然单次分割放射外科经常使用，但当病变体积增加超过3cm或体积超过14cc或位置接近脑干、视器官、耳蜗等关键结构时，其治疗窗口缩短。在单次GKRS治疗中，较大的病灶与治疗相关的毒性和引起神经系统症状的病灶周围脑水肿相关。随着无框架GKRS的引入，这些早期被认为不合适的患者的大分割已经加快了步伐。 我们前瞻性地招募了2010年至2018年接受hfGKRS治疗的病例。这些患者的病变不适合单次GKRS，因为病变的大小(靶标体积大于14cc)或无法使相邻的危及器官(OARs)免受单次GKRS允许的辐射。由于GKRS的疗效潜伏期为3年，我们只纳入随访3年或以上的患者。采用Leksell Perfexion (Elekta, Sweden)基于头架的GKRS，使用Leksell框架G和Gamma Plan 11.0。作者在早先关于同一主题的文章中解释了他们的治疗方案。各次分割间间隔维持在24小时，各分割剂量计算采用线性二次方程(LQ模型)计算。hfGKRS的治疗流程如图1所示。 所有患者的临床和影像学随访分别安排在6个月、1年和此后每年进行一次，直到第三年，此后每年进行两次。在治疗和随访时进行图像采集和联合配准以与靶标体积进行比较。对hfGKRS的辐射诱发效应和不良反应的评估是在前瞻性、观察性的基础上进行的，并记录在不良事件通用术语标准(CTCAE)(版本5)量表上。肿瘤体积增加大于10%为肿瘤进展;肿瘤反应定义为肿瘤体积下降大于10%;当肿瘤体积变化限制在10%范围内时，认为肿瘤体积稳定。一项创新的技术用于延伸至颞下颌关节以外的三叉神经鞘瘤，以增加hfGKRS的覆盖范围，同时保持精度和准确性。采用无创牙套技术固定下颌神经鞘瘤患者1例。
图1:hfGKRS治疗方案(TV:靶标容积;OAR:危及器官) 结果 自2010-2018年以来，共有202例患者接受了hfGKRS治疗。共有181例(89.6%)患者随访时间超过3年。6例患者在随访期间死亡，2例AVM患者出现出血和死亡。1例患者放射学诊断为颈静脉球瘤，但治疗无效。尸检报告为间充质软骨肉瘤。三名患者的死亡原因不明。另外3例患者因可用于得出结论的影像学不正确而被排除在外。排除上述患者后，最终纳入169例(男性89例)。不同分割方案的给量时间表见[表1]。41%的患者接受了三次放射外科，而59%的患者接受了两次治疗。主要为AVMs (n = 58)、无功能垂体腺瘤(NFPT, n = 16)、颈静脉球瘤(n = 22)、脑膜瘤(n = 30)、神经鞘瘤(n = 13)等[图2]a。靶体积大(> 14cc)的有AVMs (n = 23)、颈静脉球瘤(n = 19)、脑膜瘤(23)、前庭神经鞘瘤(n = 2)、脊索瘤(n = 3)和1例无功能垂体腺瘤[图2]b。与其他病变相比，AVMs (n = 35)、功能性垂体腺瘤(n = 16)和前庭神经鞘瘤(n = 10)与病变的位置最接近OAR[图2]。单次和多次GKRS对OAR的允许辐射暴露的比较见表2。所有患者均完成了分割治疗，无需中断或重新安排治疗。通过适当的GKRS前咨询和额外的镇痛，大多数患者很容易得到治疗。采用分割治疗方案的儿科患者需要特殊的医疗和关注，。 表1:各种颅内病变的推荐处方剂量
表2:使用单次伽玛刀放射外科治疗的两次分割和三次分割方案的相应给量模式
图2:(a)我们治疗组各种病理的分布情况;(b)我们治疗组病灶靶体积大;(c)OAR附近的病变
动静脉畸形 在58例接受hfGKRS的动静脉畸形中，23例为大体积(>14cc)动静脉畸形，35例为深部/重要功能区位置动静脉畸形。所有患者均接受初始主要的放射外科和新的辅助治疗。主要目的是完全切除动静脉畸形，以减少颅内出血的可能性。该亚组患者的平均年龄为26.62岁，女性患者占34.5%，平均病灶体积为11.52±2.44 cc。治疗分为两次分割(58.6%)和三次分割(39.7%)[图3]。在随访超过3年的患者中，由于位于重要功能区，使用hfGKRS治疗的复杂AVMs的闭塞率为88%，而对于Spetzlers - Martin分级(SMG) 4-5个AVMs的闭塞率为62%。单次放射外科在小型动静脉畸形中取得了成功的闭塞率。然而，它与不利的剂量-体积关系相关，因此较大的动静脉畸形并发症发生率较高。不同的放射外科分期技术已被描述为较大的AVM样大分割放射外科和体积分期或剂量分期放射外科。Moosa 等研究了比较体积分期和剂量分期放射外科的文献。体积分期放射外科与后者相比，具有较高的闭塞率(49.2% vs 18.6%)和相似的并发症率(13.6% vs 13.3%)。传统的SM分级不包括病变体积作为分级的决定因素。因此，仅以SM分级为基础对治疗范式进行分类是不完整的方法。有症状的SMG IIIb-V型AVM通常不能手术，因此适用使用hfGKRS。
图3:(a)考虑到重要功能区位置，接受hfGKRS (9.2 Gy，3次分割)检测丘脑深部AVM病灶体积(14.23 cc)。血管造影显示AVM破裂伴膜内动脉瘤伴大静脉袋;(b) hfGKRS术后3年随访的血管造影显示AVM完全闭塞。 AVM靶细胞α/β比值为2 - 3，高于周围组织。这使得分割成为一种合适而有效的处理方式。目前的hfGKRS体系在总共5-6次分割中每次分割提供>4 Gy。分割大小从5Gy增加到7Gy, AVM的闭塞率几乎增加了7倍。根据Lindvall等人的研究，体积小于10cc的病变5年闭塞率为81%，体积大于10cc的病变5年闭塞率为70%。安全、完全切除复杂动静脉畸形的可行性仍然是一个潜在的研究领域。在这方面一个有趣的发现是，20Gy超过63%的覆盖与较高的闭塞率相关。在靶标体积内产生热点，以确定这是否增加了闭塞的机会，需要未来的方向。目前，两次分割推荐剂量为12.3 Gy，三次分割推荐剂量为8.4 Gy。此外，它比强度调制放疗(IMRT)具有显著的优势，在保护OAR和正常大脑时，剂量下降幅度很大。 对于复杂的动静脉畸形，hfGKRS的间隔出血和并发症发生率较低，尽管动静脉畸形闭塞率也相当。报告的不良事件类型仅限于CTCAE III型或以下。在我们的亚组患者中，主要并发症为放射性坏死根据发病时间的不同，可分为急性、亚急性和慢性。在我们的系列病例中，11%的病例出现影像学改变和症状性坏死。我们的研究结果还表明，两次GKRS保持12 Gy容积小于25 cc，三次GKRS保持38 cc，五次GKRS保持56 cc，可将辐射诱发并发症的几率降至最低。这些症状通常用短期类固醇治疗。耐药病例的第二线管理包括己酮可可碱和补充维生素E（pentoxyphylline and vitamin E supplementation）。第三条管理线需要抗VEGF(血管内皮生长因子)治疗，例如贝伐单抗。虽然我们的患者都不需要手术干预，但对于那些对抗VEGF无反应的患者来说，这是一种选择。Tanenbaum等分析了预测复发性脑转移瘤在5次放射外科后辐射坏死的剂量学因素。热点的位置和大小是放射性坏死危险的最重要决定因素。 脑膜瘤(n = 30) 有23个大体积脑膜瘤，中位体积为32.85 cc, 7个病灶靠近OAR，中位体积为9.14 cc。3年随访时局部控制率为94.6%。斯坦福大学的一项病例系列报告显示，在平均45个月的随访中，27例视觉器官2毫米内脑膜瘤患者的局部控制率为94%。这些患者接受的平均剂量为20.3 Gy，3-5次分割。Bria等人研究了73例中位剂量为17.5 Gy的颅内脑膜瘤，中位剂量为3次分割(1-5次)。WHO 1级、WHO 2级和WHO 3级精算一年的局部控制率分别为95%、71%和0%。 功能性垂体腺瘤(n = 16) 该亚组包括12例患者，平均年龄为36.33岁，其中50%为女性。平均肿瘤体积为4.7±2.73 cc，平均给量为12.12±1.62 Gy。75%的患者接受两次分割治疗，25%的患者接受三次分割治疗。视觉器官的平均辐射暴露为4.8Gy的单次分割。患者对hfGKRS反应良好，中位激素缓解时间为24.1个月，68%的患者在最后一次随访时达到激素缓解。 无功能垂体腺瘤(NFPT, n = 8) 1例患者靶体积较大(16.31 cc)，而7例病变靠近OAR(中位靶体积1.92 cc)。hfGKRS已成为一种安全有效的NFPTs替代治疗方法，肿瘤控制良好，3年无进展生存率(PFS)为98%，10年无进展生存率(PFS)为91%。与IMRT相比，新发垂体功能低下的发生率被认为是1/8。即使是鞍上和鞍旁延伸的大肿瘤，如果视觉器官能在允许的范围内保持辐射暴露，也有资格使用hfGKRS治疗。 前庭神经鞘瘤(n = 13) 10例患者病变靠近耳蜗基底弯(中位靶体积5.96 cc)， 3例病变靶体积较大(中位靶体积14.92 cc)。3年局部控制率为97.2%。囊性肿瘤的反应好于实体肿瘤。然而，分割方案并没有导致这些患者的听力改善或保留。 Meijer等治疗了80例21 Gy的患者，3次分割。他们报告5年内94%的肿瘤控制，5年内93%的面部保存，5年内75%的听力保存。他们还报告了2.9%的眩晕和2.4%的耳鸣。其他系列报告的局部控制率为91-100%，其中5次分割为5Gy /分数或3次分割为7Gy /分数。 海绵状窦血管瘤:2例巨大海绵状窦血管瘤(CSH)患者(肿瘤体积分别为72.2 cm3和99.8 cm3)接受基于头架的分割GKRS (5 Gy x 5 #)治疗。肿瘤侵袭视觉器官，视交叉不能单独勾画。在6个月的放射随访中，两例患者均发现肿瘤体积显著减小(分别为85.1%和75.6%)，唯一的副作用是一名患者出现暂时性无瘢痕性局灶性脱发。 脊索瘤(n = 3): 3例脊索瘤患者接受初始主要GKRS治疗。OAR分别为视觉器官、脑干和耳蜗。该亚组的平均年龄为51.33岁，平均肿瘤体积为20.58±5.58 cc。每次分割平均剂量为9.33±2.5 Gy。2例患者接受3次分割治疗，1例患者接受2次分割治疗。视觉器官在单次分割中的平均辐射暴露为6.2Gy。在3年随访中，靠近视觉器官和脑干的斜坡脊索瘤在hfGKRS后体积减少了80%以上[图4]
图4:(a-c):斜坡脊索瘤的术前图像，体积为10.8 cc，靠近视觉器官和脑干(d-f): 3年随访磁共振成像记录，hfGKRS后病变体积减少80% 巨大下丘脑错构瘤(GHH, n = 3):考虑纳入hfGKRS的GHH的主要标准是Regis分割高于III级的病变和可归因于潜在病变的耐药癫痫。这个亚组包括父母不愿意进行手术干预的儿童(12岁以下)。GKRS时的平均病变体积为5.66 ml, 2例患者接受了3次治疗。视交叉的平均最大剂量为8.76 Gy。2例患者报告恩格尔3级结局，当前癫痫发作频率为2-4次/天，而1例患者报告恩格尔I级结局，完全无癫痫发作。恩格尔I级结局的患者肿瘤体积也缩小了32.5%，而一名III级结局的患者肿瘤体积缩小了48.14%。随访期间还记录次要结局。一名患者报告愤怒减少，而两名患者的行为保持不变。两名患者报告语言迟缓，而第三名患者认知功能完好。所有患者均未出现尿崩症或抗利尿激素分泌不当综合征。3例患者的视觉功能均保持正常，未发现短暂性变温。2例患者发作频率出现短暂性增加，对药物管理有反应。 在文献中，GKRS显示出与手术治疗下丘脑错构瘤相同的疗效和更好的不良事件分布。GKRS在无癫痫方面的好处也在过去得到了证实。对于巨大病变，手术和hfGKRS联合治疗是安全的。较长的随访时间可以更好地突出GKRS治疗的利弊。 巨大副神经节瘤(GP, n = 17):这些患者的肿瘤体积，如果接受单次GKRS，将导致不可接受的辐射溢出到脑干和耳蜗。因此，他们接受了hfGKRS治疗。平均辐射剂量为24-27Gy，分为2-3次分割。大多数患者的常见临床症状如头痛、耳鸣和发音困难均有改善，而其他较不常见的症状如舌无力、肩下垂、吞咽困难和听力损失主要保持稳定。我们的亚组患者在3年随访中显示靶标体积显著减少。 根据已发表的文献，手术、放疗或单次GKRS的结果在肿瘤控制和临床结果方面均低于hfGKRS。单次GKRS的肿瘤控制率为95.3%，手术的肿瘤控制率为70%，放疗的肿瘤控制率为85%，而hfGKRS的疗效接近100%。hfGKRS的临床改善比其他方式高出近10%。手术并发症(30-40%)远远超过放疗(4-8%)、单次GKRS(7%)或hfGKRS (2%)。我们的研究结果表明，hfGKRS是治疗巨大副神经节瘤安全有效的方式，具有良好的长期临床和影像学控制。有症状性脑干压迫、肿块效应导致颅内压升高或分泌性肿瘤的患者可选择初级手术治疗。由于临床改善与靶体积的影像学缩小无关，我们认为hfGKRS可以作为巨大副神经节瘤的主要治疗而不仅仅是挽救性治疗。 并发症情况:8例AVM患者发生再出血，0.05% (n = 8)患者需要抢救性手术。4例患者因再出血而手术，而2例前庭神经鞘瘤、1例脑膜瘤和1例副神经节瘤在放射外科治疗后进展为肿块占位效应。8.1%的患者报告了辐射坏死，12%的患者报告了辐射诱导的脑水肿，96%的患者报告了暂时性脑水肿。2例AVM破裂治疗后发生囊性变性，其中1例需要手术治疗[图5]。无辐射诱发恶性肿瘤病例报道。新发颅神经病变占28%，其中三叉神经最常见在我们的研究中，hfGKRS在听力保存方面没有表现出优势。3例视周病变患者发现视神经病变。还注意到一些其他并发症，例如24%的患者出现垂体功能低下，这在既往有相同病变手术史或累积剂量超过25gy的患者中更为常见(p<0.032)或对垂体柄的辐射剂量超过8 Gy。8例患者在接受hfGKRS治疗后出现无瘢痕性局灶性脱发，这些患者的头皮无法幸免于3Gy的辐射暴露。
图5:在5年随访中，AVM破裂治疗后囊性变性 讨论 hfGKRS的主要目的仍然是向更大体积的病变提供更高剂量，同时保持对邻近正常脑组织的组织损伤最小。这允许每次分割提供较高的剂量，并保持急剧的剂量梯度。通过这项研究，我们旨在分析适合hfGKRS的患者队列。单次GKRS的主要指征是小于3cm大小或14cc体积的病变，没有肿块占位效应。其他病变是靠近OAR的病变，例如，视觉器官，单次GKRS不可能保留这些病变。对于非AVM病理，观察到5年的PFS为95%，10年为90%[图6]a。在接受一次或二次放射手术治疗的患者中，PFS无显著差异[图6]b。
图6:(a)非AVM病理的PFS, 5年95%，10年90%;(b) Kaplan-Meir分析显示初次手术与二次手术的PFS无差异 无框架GKRS (ICON)使得大分割体系流行起来;然而，即使使用基于框架的2-5次分割立体定向(例如Perfexion型)，它也是可行的。分割可以保持处理的精密度和准确度。对于这些复杂病变，hfGKRS比单次GKRS可以更好地确定剂量学和放射外科剖面。对治疗计划的依从性对成年亚组患者来说不是问题。对于儿科患者来说，在分割分次间隔期间保持框架在恒定位置变得很麻烦。儿科患者由于颅骨薄和长期固定后颅骨变形的可能性仍然具有挑战性。 hfGKRS的放射生物学 大分割体系中剂量完美的计算是一个相当有争议的话题。这些剂量是用线性二次方程(LQ模型)计算的，并有一些基于linac的技术(如射波刀)的历史经验。2-5次大分割对病理组织和正常组织有不同的影响。LQ模型能准确地指导hfGKRS。各次分割剂量正常脑的修复率(α/β比值)为2-3,AVM为2.2-3.5，脑膜瘤为3.3-3.8，前庭神经鞘瘤为1.5-4.7，胶质母细胞瘤为8.7。这表明当剂量被分割成小部分时，良性病变的修复能力[表3]。过去已经证明，与单独使用单次分割GKRS相比，使用高累积剂量的hfGKRS的存活分数相似。病变相对于周围组织的α/β比值是分割有效性的决定因素。我们的研究结果表明，大分割确实有利于良性肿瘤，如脑膜瘤、神经鞘瘤、脊索瘤、下丘脑错构瘤等。 表3:单次和多次GKRS对危及器官的允许辐射照射(GKRS:伽玛刀放射外科;SS，单次)
成本效益分析 与体积分割和IMRT等其他分割方案相比，HfGKRS是一种具有成本效益的程序。它需要一次住院治疗，而不需要额外的经常性费用，并且需要尽量少地离开工作场所。至于外科手术，病人只需要去医院一次。 hfGKRS与IMRT相比具有更好的安全性和并发症。 结论 虽然大多数引用的研究都是回顾性的，但本研究前瞻性地评估了不同的分割方案和剂量递增数据。hfGKRS是可行、安全、有效的，具有更好的并发症和成本效益。体积>14cc、大小>3cm的较大病灶适合进行hfGKRS。危及器官附近的病变也是可接受的，因为分割治疗可以从辐射损伤中恢复。hfGKRS对α/β低的良性病理有好处。它对恶性病理的疗效已经得到证实。该系列和已发表的回顾性分析表明，对于较小的体积，hfGKRS后良性肿瘤的局部控制率和AVM的闭塞率与单次分割GKRS相当。毒性和并发症情况也与单组分GKRS相当并可接受。 |
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