【原】复发性胶质母细胞瘤：迎接当前和未来的免疫治疗挑战

找药宝典 2023-04-23 发布于上海

展开全文

几乎所有在一线治疗的胶质母细胞瘤都会在短时间内复发，而寻找其他有效的治疗方法迄今尚未成功。各种障碍仍未解决，短期内无法设想对复发性胶质母细胞瘤的有效挽救治疗。大多数治疗不能通过血脑屏障或脑-肿瘤屏障在肿瘤内达到治疗药物水平而不产生毒性。此外，与其他癌症相比，胶质母细胞瘤的最佳治疗方法——局部治疗还是全身治疗、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗或其联合治疗的选择——尚不明确。最后，胶质母细胞瘤的治疗除了治愈或稳定疾病外，还应以维持患者的神经状态为目标，使其恢复到以前的生活方式。在本文中，我们回顾了目前可用的免疫疗法以及显示出未来希望的新研究方向。

胶质母细胞瘤的治疗现状

胶质母细胞瘤(GB)约占成人所有中枢神经系统恶性肿瘤的47.7%，患者的中位总生存期(OS)仅为8个月，5年生存率为5.8%。与其他肿瘤相比，GB的发病率较低，但没有像其他癌症那样的局限性和可手术治愈的GB，因此所有病例都被认为是4级。

GB的标准一线治疗于2005年确定为最大限度的安全手术，随后是放疗，并同时辅助替莫唑胺。在美国，肿瘤治疗野也可在放化疗后实施。当应用于头皮时，该系统通过换能器阵列提供低强度、中频交变场，发挥抗有丝分裂作用。不幸的是，只有约44-50%的患者能够接受完整的标准治疗，在开始治疗的患者中，只有1 / 4能够完成6个周期的替莫唑胺辅助治疗，其中只有60%的患者接受了二线治疗。只有不到43%的GB患者的健康状况足以纳入临床试验。

目前已批准的复发性胶质母细胞瘤治疗方法

几种治疗方法对复发时的特定患者显示出一定疗效，包括二次手术(S-S)、再次放疗以及替莫唑胺、亚硝基脲或贝伐珠单抗再次治疗。

从S-S中获益的患者是在非功能区出现局部复发的患者，对这些患者可进行强化肿瘤的完全或次全切除。S-S的候选人需要有良好的体能状态和相对惰性的肿瘤病史，以从第一次到S-S的谨慎时间来衡量。一般而言，只有20% ~ 30%的复发患者适合接受S-S治疗。S-S后的中位OS差异很大(11 ~ 17个月)。

在特定的患者中，再照射也可能是一种选择。不同的放疗技术包括立体定向放射外科、大分割立体定向放射治疗和常规分割体外放射治疗。6个月时，再照射的估计OS和无进展生存率(PFS)分别为73%和43%，12个月时分别为36%和17% 。再照射的主要风险是放射性坏死，而贝伐珠单抗似乎可以降低这一风险，以及对几个部位(如脑干、视交叉和视神经)照射的有限耐受性。技术的进步也带来了新的治疗策略，包括质子治疗、术中放疗和近距离治疗。

常用的全身治疗包括替莫唑胺或亚硝基脲化疗和贝伐珠单抗抗血管生成治疗。瑞戈非尼(regorafenib)和肿瘤电场等其他治疗方法已在一些国家获得批准。

在替莫唑胺出现之前，包括洛莫司汀和丙卡巴嗪在内的亚硝基脲类药物已被广泛使用，但现在它们的使用仅限于复发性GB。由于其脂溶性，它们能够穿过血脑屏障(BBB)。洛莫司汀已成为欧洲复发患者的标准治疗，也是大多数试验的对照组治疗但其获益有限。血小板减少是最常见的限制性毒性。基于这些发现，瑞戈非尼在意大利被批准用于治疗复发性GB，并作为替代治疗被纳入NCCN指南。它目前正在II/III期AGILE试验(ClinicalTrials.gov NCT03970447)中进行测试。

此外，交替的肿瘤治疗电场产生了与其他疗法相似的结局，因此美国FDA批准了GB复发患者的治疗。

GBM的免疫疗法

癌症免疫疗法是一种涉及干扰人类免疫系统以增加或修改对抗癌症的防御机制的治疗方法。免疫治疗可分为被动和主动两种，每一种可分为特异性和非特异性。它在许多类型的癌症的治疗中发挥着重要作用，一些疗法也被美国FDA批准用于治疗。然而，GBM的成功治疗仍然是一个重大挑战。免疫治疗有望成为未来GBM治疗的重要手段之一。目前已有多种类型的免疫疗法被应用于GBM的治疗，如CAR-T细胞疗法、疫苗、免疫检查点抑制剂和溶瘤病毒。

1.非特异性被动免疫疗法

非特异性被动免疫疗法涉及投与药剂或活化效应细胞以非特异性激活免疫系统以产生抗癌作用。例如，这种疗法可以使用细胞因子或LAK细胞(淋巴因子激活的杀伤细胞)来实施。为了产生生物学效应，需要将细胞因子与靶细胞(T和B淋巴细胞、自然杀伤细胞、单核/巨噬细胞和粒细胞)上的特定受体结合。单个细胞因子可能对相同的生物过程具有拮抗、激动、相加或协同作用。细胞因子的抗癌作用包括以下内容:

直接细胞毒性作用(TNF-α);

淋巴细胞迁移(TNF、IL-1、INF-γ)的修饰;

增加癌细胞对各种生物或化学制剂(INF-γ， TNF-α)的细胞毒性作用的敏感性;

抑制肿瘤细胞增殖(INF-α、INF-γ);

NK细胞(GM-CSF、IL-2、IL-6)的活化。

其中一种细胞因子，白细胞介素-2 (IL-2)，在治疗胶质母细胞瘤的临床试验中显示出很有前景的结果。IL-2刺激包括T细胞和自然杀伤细胞在内的免疫细胞的生长和活性，有助于靶向和摧毁癌细胞。另一种已被研究用作胶质母细胞瘤潜在治疗的细胞因子是干扰素-β (IFN-β)。IFN-β已被证明可以诱导抗肿瘤免疫反应，并直接抑制癌细胞的生长。

2.特异性被动免疫治疗

特异性被动免疫治疗是基于给予针对特定肿瘤细胞的特异性因子或效应细胞的治疗方法。例如，针对肿瘤细胞上发现的抗原的抗体，使用分离、增殖、活化并随后再次输入的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)进行的细胞疗法，或者在体外用抗原刺激的外周血淋巴细胞。基于对从外周血分离的自体淋巴细胞(peripheral blood lymphocytes, PBLs)进行修饰的疗法也有一定的希望。用于免疫治疗的修饰特异性mab通过直接结合肿瘤抗原并激活ADCC和补体依赖性细胞毒性(CDC)发挥作用。它们还能阻断癌细胞上的受体，例如生长因子。抗体与放射性同位素、细胞抑制药物、酶、细胞因子或毒素结合后直接杀死被其包裹的细胞。

2.1贝伐珠单抗

抗体是一种免疫疗法，作为多形性胶质母细胞瘤(GBM)的治疗正在积极研究中。正在研究用于治疗GBM的抗体的一个例子是贝伐珠单抗。贝伐单抗是一种靶向血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体，VEGF是一种刺激肿瘤血管生长的蛋白质。在临床试验中，贝伐单抗已被证明在GBM患者中具有抗肿瘤活性，当与其他治疗方法(如放疗和化疗)联合使用时，可提高生存率。

2.2西妥昔单抗

另一种正在研究用于治疗GBM的抗体是西妥昔单抗。西妥昔单抗是一种靶向表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体，EGFR是一种在包括GBM在内的多种癌症中过度表达的蛋白质。在临床前研究中，西妥昔单抗已被证明可以抑制GBM细胞的生长，并增强其他治疗方法(如放疗)的疗效。

2.3阿柏西普

目前也在研究用于治疗GBM的抗体是阿柏西普(aflibercept)。阿柏西普是一种与VEGF和其他调节血管生长的生长因子结合的融合蛋白。在临床试验中，阿柏西普被证明对GBM患者有抗肿瘤活性，与其他治疗方法(如放疗和化疗)联合使用时，可提高生存率。

2.4阿替利珠单抗

阿替利珠单抗是靶向程序性死亡受体配体1 (PD-L1)的单克隆抗体，PD-L1是一种有助于抑制对癌细胞的免疫应答的蛋白质。在临床试验中，阿替利珠单抗已被证明在GBM患者中具有抗肿瘤活性，并且当与其他治疗(如放疗和化疗)联合使用时，可提高生存期。另一种同样靶向PD-L1的抗体是帕博利珠单抗。在临床试验中，帕博利珠单抗已被证明在GBM患者中具有抗肿瘤活性，当与其他治疗方法(如放疗和化疗)联合使用时，可提高生存率。

2.5过继性细胞疗法

过继性细胞疗法是GBM免疫治疗最有前景的例子之一。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)通过识别肿瘤细胞表面的蛋白，在基因上修饰人体内的T细胞，使其达到特定的目标。还可以对其进行优化以增强其结合和信号传导特性。已经确定了许多具体目标。其中最重要的包括HER2、EphA2、EGFRvIII和IL-13Rα2-CAR。EGFRvIII存在于52%的突变胶质瘤细胞中，但在健康组织中不存在。在临床研究中，肿瘤发生了抗原丢失。

3.非特异性主动免疫疗法

非特异性主动免疫疗法是用癌细胞中未发现的抗原刺激免疫系统，尤其是细胞应答的一种治疗方法。历史上，微生物、它们的碎片、酶和激素都曾被使用过。近年来，随着基因工程技术的发展和对肿瘤相关免疫机制认识的不断深入，调节免疫应答的单克隆抗体(mab)被成功构建。刺激免疫过程的物质包括非特异性免疫刺激剂和免疫调节剂。