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《Pituitary》杂志 2023 年4月7日在线发表巴西Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP)的Matheo Augusto Morandi Stumpf , Felipe Moura Maia Pinheiro , Gilberto Ochman Silva , 等撰写的综述《如何处理不耐受多巴胺激动剂的泌乳素瘤患者？How to manage intolerance to dopamine agonist in patients with prolactinoma？》（doi: 10.1007/s11102-023-01313-8.）。
目的:多巴胺激动剂(DA)是治疗泌乳素瘤和高泌乳素血症的金标准。对DA不耐受导致停药的患者占3%至12%。我们在这里提供了一篇关于不耐受DA的发表数据的综述，并提出了一个关于阴道内使用卡麦角林的病例报告。 方法:对不耐受DA的定义、发病机制、发生频率和治疗进行综述。此外，该综述提供了提高耐受性和避免过早临床治疗停药的策略。 结果:卡麦角林通常被认为是最能耐受的DA，其副作用往往在几天到几周内得到改善。在不耐受的情况下，可以以较低剂量重新使用同一种药物或切换到另一种DA。如果口服给药有胃肠道副作用，可以特别尝试阴道途径。可以尝试对症治疗，尽管主要是基于用于其他疾病的策略。 结论:由于数据有限，目前还没有针对治疗中不耐受DA的管理制定指南。最常见的治疗方法是经蝶窦手术。尽管如此，这篇文稿提供了来自已发表文献和专家意见的数据，为这一临床问题提出了新的方法。 引言 泌乳素瘤是垂体腺瘤最常见的病因。与其他良性垂体肿瘤不同，他们的金标准治疗是多巴胺激动剂(DA)。卡麦角林(CAB)相比溴隐亭（BRC），因其疗效高、耐受性好而成为首选，退出率通常较低（rates of drop out are usually low）。 在对DA不耐受或耐药的情况下，通常需要神经外科手术。然而，在最近的一项荟萃分析中，只有38%的手术患者达到缓解。目前，一些作者由于长期使用DA的成本效益和瓣膜性心脏病的风险，主张经蝶入路手术，应作为主要治疗方法，特别是对微泌乳素瘤。另一方面，手术取决于神经外科医生的经验，并不是没有风险的。它可能与垂体功能减退、感染、血栓形成和脑脊液漏有关。此外，近46%的患者在术后和随访期间可能需要重新安排DA。因此，一个提高药物耐受性和避免停药的计划将是临床有用的。本文的目的是回顾不同不耐受DA的定义，病理生理，退出率和继续药物治疗的策略。阴道内CAB使用的病例报告也报告为克服DA副作用的替代途径的一个例子。 口服卡麦角林不耐受的病例 28岁女性，闭经、溢乳6个月。初步调查诊断为巨大泌乳素瘤，鞍区病变1.5×1.0×1.7 cm，血清泌乳素(PRL)为476.9 ng/dL。开始服用CAB 0.5 mg/周，但几周后因恶心和呕吐而停药。我们尝试以较低剂量重新开始(1/4片，0.125 mg/周)，但没有成功。然后改用BRC治疗(最高10 mg/d)，无副作用。文献中的一些患者支持在对CAB耐药泌乳素瘤或CAB不耐受患者中使用BRC[溴隐亭]。然而，即使在使用BRC后，血清PRL水平仍然升高(表1)，提示部分耐药泌乳素瘤。建议经蝶窦手术。免疫组化泌乳素阳性(>50%)和Ki67(3-5%)。术后月经正常，停止溢乳。血清PRL水平降至89 ng/dL。手术后近一年，由于血清PRL水平升高，BRC重新启动。不幸的是，公共卫生系统没有定期提供BRC。残余肿瘤已经生长(图1)，需要第二次手术。由于第二次神经外科手术的延迟，我们尝试阴道内CAB (1mg /周)。患者未出现副作用，但PRL值持续升高，肿瘤体积略有增加。阴道内CAB被撤回，患者被安排进行第二次经蝶窦手术。 这个病例的主要教学要点是，如果存在不耐受，则有可能切换到另一个DA。即使使用大剂量BRC，患者也能很好地耐受。当BRC不可用时，阴道内CAB也可耐受。然而，由于DA耐药，再次需要手术治疗。本病例报告的一个局限性是在临床实践中无法获得可能评估阴道内吸收和依从性的血清CAB水平。 表1患者泌乳素与临床演变。
图1巨大泌乳素瘤的图像演变。MRI，冠状位，T1加权钆剂增强后。 A -初始成像(2018年7月)显示扩张不均匀鞍区病变，外周增强和中心囊性外观，尺寸为1.5×1.0×1.7 cm；受没有海绵窦侵袭的迹象。 B - BRC病变稳定(2019年7月)。 C -术后成像(2020年1月)显示右侧鞍区残留肿瘤0.7×0.2 cm。 D -对比成像(06/2021)，有肿瘤生长的证据，测量为0.9×0.6 cm。 E -肿瘤进展，0.9×0.8 cm(04/2022)。 F -肿瘤轻微增加，1×0.9 cm (12/2022) 图2建议对不耐受多巴胺激动剂的泌乳素瘤患者处理流程。DA =多巴胺受体激动剂
讨论 定义和生理病理 对不耐受DA没有明确的定义。这一术语通常用于出现副作用而无法维持临床治疗的情况。最常见的副作用有胃肠道(恶心、呕吐、便秘、反流、消化不良)、神经系统(头痛、头晕、运动障碍、精神错乱)和心血管相关(体位性低血压、晕厥)。几乎不发生其他症状如肌肉痉挛、潮红、雷诺现象、鼻塞、精神病、口干和血清碱性磷酸酶和/或转氨酶短暂性无症状升高。DA的副作用在治疗的前几周更为常见，通常随着时间的推移和缓慢的剂量增加而改善。DA不耐受可分为原发性，即患者甚至不能耐受最低剂量(如CAB0.125-0.25 mg/周)；继发性，即不能增加DA剂量。此外，DA不耐受可被认为是完全或部分，最后一种定义是尽管患者报告有副作用，但临床治疗没有停止。 最常见的DA副作用与它们通过多巴胺受体(DR)的作用有关。DR亚家族2型(D2, D3, D4受体)存在于纹状体，边缘和后区，下丘脑和垂体（ in striatum, limbic and postrema areas, hypothalamus, and pituitary gland）。外周分布于脑、冠状动脉、肾、肠系膜床和脾动脉的血管上。它们的激活导致血管扩张，并有增加钠和水管排泄的趋势。一些作者还表明多巴胺可损害醛固酮分泌。在肠道水平，D2受体的激活是一种有效的动力抑制剂，降低食管下括约肌张力、胃张力和胃内压。DR亚家族1型(D1, D5受体)常在纹状体和伏隔核等重要运动区域发现。 在DA使用者身上被观察到，冲动控制障碍、性欲亢进、强迫性购买和反复机械性动作的强迫性行为（Impulse control disorders, hypersexuality, compulsive buying, and punding,）这可以用DA对位于中脑边缘系统的多巴胺能D3受体的亲和性来解释。大多数关于精神障碍的报告来自病例报告或病例系列。一些作者表明男性性别、性腺机能亢进、精神并存疾病和年龄与冲动控制相关障碍有关。DA剂量、使用的药物和治疗时间均不是心理不良反应的预测因子。所有报告的患者都表现出了临床改善，减少了DA剂量或停用了DA，超出了精神科咨询的范围。目前，如果存在精神方面的副作用，不建议改用替代DA。 最近发表了关于冲动控制相关障碍的评论，因此，这将不在本文中讨论。传统上与DA不耐受无关的瓣膜性心脏病也将不再被强调。这篇综述将集中在经典研究中报道的最常见的副作用:恶心/呕吐和低血压。 不耐受的患病率和与DA比较的面对面试验 对DA的不耐受取决于所使用的药物。通常，CAB是泌乳素瘤的首选。它是一种麦角DA(对D2受体具有高亲和力)。BRC是一种二线疗法，也是一种麦角衍生物，是一种D2选择性DA和D1拮抗剂。 溴隐亭（Bromocriptine） 在所有发表于上个世纪的关键性研究中，对BRC单独治疗的评估患者数量很少(小于20-30)，而且通常没有不耐受数据。Friesen等的一项经典研究报告了78名BRC使用者中25%恶心、5%头痛和5%疲劳。只有5例患者停药。 卡麦角林（Cabergoline） 1993年发表的一项关键性研究，涉及162名CAB使用者，其中64人(39.5%)出现不良事件。在84%的不良事件病例中，症状被认为是轻度或中度，大多数发生在治疗的前几周。5例患者(3%)因耐受性差而停止治疗。最常见的症状是头晕(13%)、头痛(13%)、恶心(10%)和虚弱或疲劳(10%)。在455例接受CAB治疗的高泌乳素血症患者的回顾性队列中，38例(8.5%)报告了轻微的DA相关副作用；18例(4%)有严重或持续症状。主要的主诉是头痛(16例)，其次是体位性低血压(10例)和恶心(8例)。有趣的是，在这455名参与者中，140人(8.6%)以前有BRC不耐受。14例(3.9%)患者因CAB不耐受停止治疗；大多数人对BRC也不耐受。另一项研究注意到21例(24.7%)CAB患者发生不良事件。然而，只有4例(4.7%)患者停药，包括3例之前患有不耐受BRC的患者。另一方面，Colao 等用CAB治疗110例巨泌乳素瘤，对几乎所有患者均有良好的耐受性。仅有5例(4.5%)患者报告轻度恶心在几周后自行消失，只有1例体位性低血压在没有任何额外治疗的情况下得到缓解。没有患者因副作用退出CAB治疗。在其他研究中，没有患者在高剂量CAB治疗期间退出(平均剂量为3mg /周，但有些患者最高剂量为9mg /周)。 在本院，195例泌乳素瘤患者(95例为宏观型)中，8例(5%)出现严重的CAB不耐受，并进行了神经外科手术。 卡麦角林与溴隐亭 1994年发表的一项经典随机研究比较了高泌乳素性闭经患者的CAB和BRC。高泌乳素血症的主要病因为微泌乳素瘤。不良事件在两组中都很常见(CAB组68%，BRC组78%)，且CAB组停药明显较低(3%，BRC组12%)。恶心是最常见的不良反应，CAB组明显较低(31%比50%)。其他症状也有类似的分布:头痛(CAB为30%，BRC为29%)，头晕或眩晕(25%，BRC为26%)，腹痛、消化不良或胃炎(15%，BRC为20%)。然而，CAB组胃肠道症状较不频繁、较轻、较短。在治疗的前2周之后，两组中仅有15-20%的患者发生不良事件。一项多中心研究表明，CAB和BRC最常见的副作用是头痛、头晕、体位性低血压和恶心。在接受BRC治疗的患者中，它们的发生率显著更高(42.7%对21.8%)，不耐受患者的发生率也较高(14.5%对8.0%)。一项包括四项主要随机临床试验的荟萃分析比较了BRC与CAB。与CAB治疗组相比，BRC治疗组恶心和呕吐等不良事件明显更频繁(RR 2.02 vs RR 1.66)。最近的另一项荟萃分析也包括随机临床试验，得出了类似的结果。 诺果宁（Quinagolide） 诺果宁(称为CV 205-502)是最有效的非麦角口服药物，也具有特异性D2受体活性的DA，比BRC强约35倍。另一个优点是非麦角蛋白衍生物与心脏病[32]无关。诺果宁主要在欧洲市场获得许可。诺果宁的关键研究在26名高泌乳素血症的女性中，10名(38%)女性在治疗开始时表现出轻度恶心，无呕吐、头痛和疲劳。其他报告的副作用包括2名(7.7%)妇女出现短暂性失眠，另外2名(7.7%)妇女出现潮热。大多数副作用在治疗的第一周消失，并且不会随着剂量的增加而复发。两名女性在4和6周治疗后停止治疗，分别是因为严重的头痛、早晨疲劳和/或恶心。 诺果宁主要用于对BRC耐药的泌乳素瘤。对于有BRC不耐受史的患者，它的依从性较高，副作用更少。在直接比较试验中，与BRC相比，诺果宁组有更温和和更短暂的不良反应，或类似的副作用发生率[43]。与CAB相比，其安全性和停药率相似。然而，在一项试验中，大约30%的患者在开始使用诺果宁时报告了轻微的副作用(如恶心和体位性低血压)。治疗2 -3周后症状消失。另一方面，在CAB组中，所有患者都能最佳地耐受该药物。 其他DAs Terguride[特麦角脲]、metergolide、lisuride[麦角乙脲]、pergolide[培高利特]均为麦角衍生物DA。它们很少用于泌乳素瘤；培高利特在一些国家被撤出市场，因为人们担心它会引发心脏瓣膜疾病。直接比较这些DA和BRC的临床试验表明，总体而言，它们的耐受性相似]或略好。如上所述，包括DA不耐受数据在内的大多数试验都不是随机临床试验，并且发表于80年代末。由于研究的患者数量相对较少，并发疾病(如胃肠炎)可能导致一些患者的症状。 高泌乳素血症通常有多种病因(特发性为大泌乳素瘤)。这就不允许对不耐受进行正确的分析，因为在某些情况下，DA剂量会更高，因此副作用会更常见。同样需要强调的是，除了CAB和BRC，美国食品和药物管理局没有批准其他DA用于治疗泌乳素瘤。 即使有这些限制，我们可以总结出CAB比BRC更可耐受，并且DA的先前附带效应并不是转换治疗的禁忌证。此外，副作用大多是短暂的，经过长期治疗后会消退。没有数据表明CAB的有效性与药物耐受性有关。在评估快速增加CAB剂量、高于常规CAB剂量和足以抑制泌乳素水平的CAB剂量的研究中，没有报道严重的副作用或退出。然而，逐渐增加剂量可能是一个很好的策略，因为脱敏和耐受性发生在大多数的DA受体位点，但幸运的是，不在那些位于垂体的受体位点。 在大泌乳素瘤中，可出现肾上腺功能不全，并引起恶心、低血压、腹痛和头痛，类似于DA的副作用。应及时发现低皮质醇血症并进行适当治疗，以避免这些症状的重叠或复发。 对不耐受DA患者的处理 改变途径(肠外、阴道内、鼻腔)[Changing route (parenteral, intravaginal, nasal)] 第一份关于阴道使用BRC的报告显示，在充分的全身吸收下，泌乳素分泌可以被抑制，每次给药后，血浆BRC水平缓慢下降，24小时仍保持在峰值的50%以上。24小时后，不到1%的给药药物从阴道中回收。随后，同一作者用2.5 mg/d阴道BRC治疗了15名高泌乳素血症的女性。有趣的是，胃肠道副作用仅限于单次轻度恶心和两例短暂便秘。其中10例患者以前服用口服BRC，剂量在2.5 - 20mg /d之间，几乎所有患者都出现了一些胃肠道症状。尽管使用了低剂量，但这10例患者的PRL值在阴道途径显著降低。可能，阴道吸收较慢与无肝脏首通效应相关，且缺乏与胃肠粘膜的直接接触可以解释与口服给药相比更好的耐受性。然而，与口服或阴道BRC相比，其他副作用(未用研究中的数字量化，如头痛、头晕或鼻窦充血)并无差异，这意味着这些副作用是中枢起源，与给药途径无关。有趣的是，即使在低雌激素水平的女性中，阴道给药后BRC也显示出疗效。 后来，更多关于阴道BRC的数据被发表，结果相似，甚至低血压率更低。内分泌学会治疗高泌乳素血症的最新指南指出，阴道内BRC可能是口服不耐受患者的一种选择。最近，研究人员测试了一种特定的阴道配方，但与以往报道不同的是，阴道分泌物过多、性交困难和阴道炎常得到描述。对于男性，直肠BRC治疗高泌乳素血症的尝试，没有令人鼓舞的结果。 关于经阴道给药CAB的文献也很少。仅有两例报告病例，均为口服途径不耐受的患者。第一个病例为特发性高泌乳素血症患者，阴道CAB给药0.5 mg，每周2次，PRL水平正常，无副作用报道。第二个患有巨大泌乳素瘤的患者接受了最大剂量一周5次0.5 mg的治疗。泌乳素减少但未恢复正常，肿瘤减少约70%。对于阴道内给药途径，口服摄入的药物等效性可能存在差异，尽管血清BRC水平可能比口服给药后高6 - 8倍，但阴道内给药剂量应个体化，因为有些人可能需要更高的剂量来控制高泌乳素血症。 非市售产品也可减少DA的不耐受，如缓释口服/SRO BRC，或长效可重复/LAR BRC。与标准口服途径相比，其他选择，如buccoadhesive[口服黏膜粘附平]和鼻腔配方仍缺乏耐受性数据。 其他治疗方案 帕瑞肽（Pasireotide）是一种第二代生长抑素受体配体，主要作用于生长抑素受体亚型5 (SSTR5)，其在耐药泌乳素瘤患者中的应用是坊间传言和适应证外的。3例患者中，在泌乳素瘤肿瘤标本免疫组化中SSTR5均呈高阳性。在肿瘤控制方面，2例患者血清泌乳素水平正常，肿瘤缩小1例肿瘤体积稳定。 最常见的副作用包括高血糖、腹泻、腹痛、恶心或呕吐。虽然帕瑞肽似乎是一种有趣和有前途的治疗方法，但报告的病例有DA耐药，而不是不耐受。此外，这种药物非常昂贵，SSTR5在泌乳素瘤中表达罕见，发生率不到15%。使用第一代生长抑素受体配体是不可取的，因为反应更不稳定。 有一项体外研究报道了CAB和氯喹（chloroquine）联合使用可增强泌乳素瘤细胞的自噬和凋亡。最近，一例耐药泌乳素瘤病例报告在羟氯喹（ hydroxychloroquine）200mg /d治疗一个月后出现激素控制，与之前的CAB 3mg /周相关。 文献中也有一些关于二甲双胍使用的轶事报道(结果有争议)，以及“天然”草药，如穗花牡荆[ Vitex agnus-castus]。值得注意的是，与帕瑞肽（pasireotide）治疗(有单药治疗病例发表)不同，二甲双胍和羟氯喹患者都维持了DA的摄入量。 在一些不耐受患者中，是允许PRL水平不正常的。如果肿瘤稳定，在等待最终手术治疗的巨泌乳素瘤患者中可以维持最低剂量(无副作用)。如本文所述，可以尝试低剂量如)每周1/4片(0.125 mg）CAB。 在微泌乳素瘤中，由于肿瘤生长的风险较低，可采用另外两种策略:对无症状患者(无令人烦恼的溢乳，无生育愿望，绝经后)进行监测，或在存在性腺功能减退和/或骨质减少时进行性激素替代[surveillance in asymptomatic patient (non-bothersome galactorrhea, no desire for fertility, post-menopause) or sex hormonal replacement if hypogonadism and/or osteopenia are present ]。 先发制人还是对症治疗（a role for preemptive or just symptomatic therapy）? 一个有趣的方法是简单地治疗DA使用过程中更常见的症状(恶心和低血压)。如前所述，这些副作用通常是短暂的，预计在几天到几周内会有所改善。因此对症治疗可避免停药，直到耐受性改善。对于不耐受发作后以较低剂量重新开始治疗的患者，也应考虑先发制人的治疗。据作者所知，没有任何试验评估过这种方法，但可以合理地想象，戒断率可能会下降。 对于恶心和呕吐治疗，应避免使用已知能提高血清PRL浓度的药物，包括甲氧氯普胺、氟哌啶醇、苯海拉明和多潘立酮。最好的方法是采用不同的途径，使用5HT3拮抗剂(昂丹司琼)、神经激肽1受体拮抗剂(阿瑞吡坦)，甚至皮质类固醇(地塞米松)。预防性治疗的证据主要来自肿瘤患者化疗和放疗诱导的恶心和呕吐试验。 对于直立性低血压，氟氢可的松（fludrocortisone）或甲氧胺福林（midodrine）是可选的。尽管有报道称使用DA后出现急性低血压(过去被引用为“第一剂量现象”[“first-dose phenomenon”])，使用高剂量氢化可的松，但治疗的主要证据来自神经源性病因(如帕金森病)的试验。由于其与血管舒张和醛固酮损伤相关的生理病理，不应限制水和盐的摄入（ Due to its physiopathology related to vasodilatation and aldosterone impairment, water and salt intake should not be restricted）。 氟氢可的松（Fludrocortisone）甚至可以缓解一些胃肠道症状。在危重病人中，低血压状态可使他们易患胃肠动力障碍。恶心、呕吐和肠内营养（ enteral feed）不耐受是胃潴留（gastric stasis）的常见症状。 Jenkins等在一项随机临床试验中报道，在BRC (BRC LAR)皮下注射前和皮下注射后16小时给予20mg强的松龙可降低急性不良反应的发生率[20 mg prednisolone given prior to, and 16 h after depot injection of BRC (BRC LAR), reduced the incidence of acute adverse effects ]。在安慰剂组，患者在服用DA后出现头晕、嗜睡、恶心和鼻塞。另一方面，泼尼松龙给药组没有出现这些症状。其可能机制是泼尼松龙可减轻DA在低血容量和外周小动脉张力中的作用，并抑制与呕吐相关的中枢多巴胺能神经元。 根据我们对少数有症状性低血压的患者的经验(数据未发表)，短期的氟氢可的松（ fludrocortisone）疗程可使他们在接下来的几周内实现DA耐受。如果没有发现改善或不耐受持续存在，应停用氟氢可的松。 结论 在DA治疗中有几种提高耐受性的策略。然而，其中一些是基于小病例系列或专家意见。图2显示了在DA副作用情况下总结方法的流程图。如果DA与食物一起服用，药物吸收会延迟，减少不必要的副作用;然而，由于胃轻瘫的可能性加重，对于有基线胃肠道症状的患者，可以尝试空腹(至少在晚餐后1小时)服用DA。 如上所述，如果主要主诉为恶心，可在DA摄入前使用昂丹司琼，如果有直立性低血压，可尝试使用氟氢可的松或甲氧安福林（midodrine）。其基本原理是患者可以在接下来的几天到几周内改善症状，而不需要停用DA。 |
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