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抵抗衰老，重返青春一直是许多人梦寐以求的事情，而在一些科学家眼里，想要逆转衰老，首先要做的就是清除掉身体内部已经衰老的细胞，或者让细胞重新变为年轻的状态。为此，有的研究会将目光着眼于向老年个体引入年轻者的身体成分，例如血浆、脑脊液，斯坦福大学斯坦福大学神经科学教授Tony Wyss-Coray，就曾在小鼠中证明了这类方法可以一定程度逆转大脑衰老。 除了外源性地引入抗衰成分或者药物，还有些研究者想针对衰老分子机制，来从内部拨回衰老时钟。实际上，两个看起来都在走向衰老的细胞，它们深层原因却可能不一样，就好比一台手机变得不好使，它可能是电池不耐用，也可能是内存卡顿，还有可能是触摸屏失灵。 细胞的衰老也是如此，它们有的可能是因为细胞DNA稳定性逐渐下降，遗传信息出错从而导致衰老，有的则是能量工厂线粒体功能紊乱引起的衰老。但两者就像处在天平的两端，衰老时只能选择在一边加码，直到突破细胞承受的极限。回到手机的比喻中，那就是内置电池一直在不断损耗，但其他部件相对完好，最终还是会让手机无法正常工作。 在《科学》的一项突破性研究中，加州大学圣地亚哥分校的郝楠教授团队就创造性地想到了一个新方法，他们要做的事情就是平衡两条衰老途径，就算衰老是不可阻挡的，但至少可以不让它一条路走到黑，当DNA不稳定性太高时，他们会将细胞往另一头拉，让它走线粒体衰退的道路，而线粒体损伤过多，又放它回到DNA 不稳定一头，就这样有来有回，延缓最终衰老的时间。  而恰好，细胞拥有对应的衰老分子机制可供操作。其中一条路由沉默信息调节因子（Sir2）控制，它的活性降低会导致DNA稳定性的破坏。 另一条路则是调控血红素激活蛋白（HAP）表达，它主要用于线粒体的生物合成功能，控制细胞呼吸和产能，HAP的过度降低或失活表达会损伤线粒体功能，造成能量耗竭。 奇特的就在此处，Sir2和HAP不仅表达相互关联，更关键的是，它们之间有着一个基因回路会交叉抑制彼此的表达，这种基因拨动开关让细胞衰老道路只能择一条而行。 在新研究中，作者借助合成生物学的手段在酵母细胞中重新构建了这个基因回路，所有改动基础都由计算机模拟和动力系统学进行了确认，主要确认回路中哪些改动可以产生预期的变化。  ▲研究构建了一个基因振荡回路抵抗衰老（图片来源：参考资料[2]）设计出的新回路会含有一个负反馈机制，HAP会激活Sir2，但是Sir2会抑制HAP，这样细胞会在高水平Sir2和高HAP之间来回切换，就像来回摆动的钟摆，因此研究者也将其称作“基因振荡器”。这种振荡模式会让酵母细胞不会长期停留在某一条衰老途径中，而是来回横跳，最后推迟衰老发生的时间。 与正常衰老的酵母细胞相比，配置基因振荡器的酵母细胞有着更快的细胞周期，而寿命可以延长82%，几乎快要翻倍了。研究论文指出，新方法带来的寿命延长程度超过了之前所有的基因和化学方式。 研究通讯作者郝楠教授介绍道：“不同实验室的测量细胞寿命的方法和条件略有不同，一般不能根据发表在文章上的结果直接定量地比较延长幅度。新研究因为有工程学上的要求，所以把以前已知的最长寿的细胞株和我们的振荡细胞进行平行实验比较。至少在我们的实验条件下，振荡细胞活的最长，第二长寿的细胞株只比野生型延长了大约50%。”  ▲研究在实验酵母细胞中观察到的基因振荡现象（图片来源：参考资料[2]）除了惊人的寿命延长结果，郝楠教授认为实现结果的方式也非常重要，更加值得突出。“这是第一次把计算机模拟辅助和工程学的角度和方法应用到衰老研究上，利用这种方法对细胞基因动态过程进行重新编程和构建，这是大部分传统生物学方法无法实现的。我们希望这个研究作为一个成功案例，能够吸引越来越多的科学家从这个新的角度来理解和调节衰老过程。”郝楠教授表示。 新研究表明，合理重新构建细胞基因动态过程，或许可以成为未来一种有效延缓细胞衰老、延长寿命的有效手段。值得注意的是，郝楠教授提示在人类细胞里也有着相似的衰老通路。研究团队现在计划把这种方法应用到不同的人类细胞上，比如干细胞或者神经细胞，希望能够找到帮助人类延缓衰老的新方法。 参考资料： [1] Genetic circuitry boosts cell longevity. Science (2023). DOI: 10.1126/science.adh4872 [2] Engineering longevity—design of a synthetic gene oscillator to slow cellular aging. Science (2023). DOI: 10.1126/science.add7631 发布于：北京 |
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