|
大脑老化是老年痴呆等许多神经退行性疾病的重要风险因素。大脑中能量供应不足与脑部功能退化相关。但仍有许多未解之谜，是什么导致脑部供能不足？ 此外，脑老化的过程究竟是不是呈线性，是从早年到晚年一点点逐渐衰老，还是在某阶段突然断崖式衰老？ 首都医科大学最近发表于Nature子刊的一篇论文，发现了促使大脑衰老的内源性介质，确定了大脑在某个年龄节点会发生断崖式衰老，通过干预大脑中一种蛋白质的表达水平，可以延缓大脑衰老，甚至延长寿命。   线粒体被形象地喻为“细胞发电厂”，它是细胞进行有氧呼吸的主要场所，能产生ATP，为生命活动供能。人类中年之后每日总能量消耗率显著下降，这与线粒体功能障碍有着分不开的关系。 首都医科大学的研究人员在果蝇大脑老化实验中也得出同样的结论：总寿命为82天的果蝇，在日龄30、65和74天时，由线粒体呼吸作用产生的CO2水平有较大幅度下降；大脑中ATP的含量在日龄35天（寿命后1/3）时也开始明显下降。 这些结果都指向一点，在大脑衰老过程中，线粒体这个“发电厂”出现了问题，动力逐渐减少，呼吸作用减弱。  图注：果蝇大脑内细胞线粒体呼吸作用产生CO2和ATP的水平变化 与此同时，由于钙在调节线粒体形态和代谢中扮演着至关重要的角色，且老化的神经元中会出现钙过载现象（钙离子浓度过高），本项实验进一步测量了脑老化进程中线粒体内的钙离子水平。 结果表明，衰老果蝇寿命剩下最后1/10时（日龄70天），果蝇线粒体内钙离子浓度显著升高。  图注：果蝇线粒体内钙离子浓度随年龄变化（Rhod2-AM的强度表示钙离子相对水平） 大脑衰老与线粒体数量减少、代谢功能障碍相关，而线粒体出问题又和钙过载有关。是什么物质在让钙离子在神经元聚集，悄悄地削弱线粒体的动力？  之前的研究表明，果蝇大脑神经元中的钙过载是通过Vimar/Miro和Drp1通路介导的线粒体碎裂和细胞死亡。如果Vimar蛋白功能丧失，能避免线粒体碎裂，但并不能减轻减少钙过载程度。 这启发了研究人员，他们决定进一步探究Vimar蛋白在大脑衰老过程中的变化。 为全面对照，实验共测试了六种线粒体融合裂变相关蛋白，研究它们在果蝇衰老过程中的表达水平变化情况。结果显示，Vimar、Miro和DRP1蛋白在果蝇中年后（30天）表达水平显著提升，其他三种线粒体相关蛋白质水平变化幅度不大。 这说明衰老晚期的线粒体碎裂可能受Vimar、Miro和DRP1三种蛋白调控。接下来的实验主要探究了其中最关键的Vimar蛋白对大脑功能的影响。  图注：果蝇衰老过程中，线粒体相关蛋白表达水平变化 Vimar蛋白是细胞核内的“建筑工人”，它可以像搭建房屋一样，通过结合DNA来构建染色体的三维结构，从而帮助维持染色体的稳定性和结构。 研究人员发现中年后Vimar蛋白的过度表达会导致果蝇大脑过早衰老，他们还通过药物RU486诱导驱动中年（30天约为寿命后1/3）果蝇体内Vimar过表达，发现它们攀爬能力下降，这是果蝇大脑老化的一个标志。 原来介导钙过载的Vimar才是大脑“动力不足”真正的背后推手。  图注：药物诱导中年果蝇Vimar过度表达后，其攀爬能力下降 虽然Vimar与钙过载相关，但是Vimar的过度表达和钙过载不会产生累加效应，表明它们是通过相同途径介导果蝇衰老的。  既然Vimar的过度表达会促进衰老，研究人员假设通过下调Vimar的水平，可以减轻与衰老相关的大脑功能衰退，延长寿命。 首先在果蝇身上验证了这一假设，通过RNAi基因静默技术，研究人员抑制了果蝇Vimar的表达。 在日龄55天（总寿命62天）下调Vimar表达水平的果蝇，大脑中ATP水平明显上升，且存活率上升。  图注：抑制果蝇Vimar表达 因为小鼠大脑老化和人类非常相似，所以研究者们继续通过调控Vimar在小鼠中的同源物RAP1GDS1在小鼠身上展开实验。 在小鼠27个月（寿命后1/10）时，RAP1GDS1的表达水平比年轻小鼠高约2.5倍。实验中，RAP1GDS1过表达的转基因小鼠在筑巢测试中表现出行为缺陷，这种筑巢缺陷与脑损伤相关，是一种早期大脑功能障碍。  图注：不同年龄段小鼠RAP1GDS1表达情况 而敲低RAP1GDS1表达后的衰老小鼠，在多项行为测试中表现良好，比如更愿意在中心区域停留，而不是自闭地躲在四周角落里，表明小鼠大脑功能有所改善。  图注：RAP1GDS1过表达小鼠和RAP1GDS1敲低小鼠在露天场地的活动路线及中心停留时间 脑部的年轻化也会进而影响小鼠寿命，敲低RAP1GDS1的表达水平还有延寿效果。RAP1GDS1过表达的小鼠存活率从8-9个月开始急速下降，而下调RAP1GDS1的小鼠，全部存活。在超100日龄时，对照组未敲低小鼠死亡率已达33%，而敲低组小鼠仍然存活。 图注：左：RAP1GDS1过表达小鼠存活率骤降；右：敲低RAP1GDS1的衰老小鼠寿命延长 这些结果表明，RAP1GDS1的下调可能延缓小鼠大脑老化，促进小鼠健康寿命的延长。由此我们或许可以推断，在人类中下调Vimar蛋白的表达，也能延缓人类大脑老化，延长健康寿命。 原来大脑也存在“断崖式”的衰老阶段，中年（寿命的后1/3）和后1/10是两个重要的大脑衰老转变节点，若以80岁为预期平均寿命计算，也就是54岁开始出现大脑衰老，72岁大脑加速衰老。 而延缓脑部衰老的关键就在于调控Vimar的表达水平，如何控制降低它的表达水平，能够提前干预这些重要节点，延缓脑部衰老，是未来研究的一个方向。 衰老难自知，唯有时光尺 时光尺3.0全新上线啦！
精准抗衰的第一步是精准测衰。时光尺3.0初筛400余项衰老指标，打造5大权威衰老维度，专业评估；职业护士一站式上门采样；1对1顾问，真人解读报告。另外新版优化了检测项、丰富了检测手段... —— TIMEPIE —— |
|
|
