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《Endocrine- Related Cancer》杂志. 2023 年4月1日在线发表法国Pitié Salpêtrière University Hospital 的Chiara Villa , Bertrand Baussart , Guillaume Assié ,等撰写的综述《WHO垂体神经内分泌肿瘤分类:临床病理学评估。The World Health Organization classifications of pituitary neuroendocrine tumours: a clinico-pathological appraisal》（doi: 10.1530/ERC-23-0021. ）。
2021年第5版《世界卫生组织(WHO)中枢神经系统肿瘤分类》(CNS5)和2022年第5版《WHO内分泌和神经内分泌肿瘤分类》(ENDO5)对垂体肿瘤的分类进行了修订。本综述旨在评估这两种分类中最相关的变化和更新。 在CNS5和ENDO5中引入了一种新的命名法，将腺垂体肿瘤与神经内分泌肿瘤的分类框架相一致。具有亚型信息的垂体神经内分泌瘤(PitNET)的术语因此被采用并优于腺瘤。垂体腺癌已被转移性PitNET所取代。与其他器官来源的NETs一样，ICD-O编码也由良性变为恶性。基于谱系限制性垂体转录因子免疫组织化学的组织学分型和亚型被认为是准确分型的基石。这种方法不能完全反映垂体肿瘤发生的复杂性和动态性以及转录因子表达的变异性。ENDO5不支持分级和/或分期系统，并认为组织学分型和亚型比增殖率和侵袭性更能区分肿瘤的低复发风险或高复发风险（histological typing and subtyping is more robust than proliferation rate and invasiveness to stratify tumours with low or high risk of recurrence）。然而，尚未完全验证组织学类型的预后和预测相关性。近年来的研究提示存在临床相关的分子亚型，并强调需要标准化的、组织-分子整合的方法来诊断PitNETs，以进一步了解其生物学特性，并克服尚未解决的分级和/或分期系统的问题。 介绍 世界卫生组织(WHO)定期更新人类肿瘤的分类，以反映对其病因和发病机制的理解取得的进展，以及诊断、分子谱分析、成像模式和治疗方面的进展。在由各章指定作者审阅循证文献后，我们介绍了新的疾病、命名法、分级和分期的变化、更新的国际疾病分类(ICD)和ICD肿瘤学(ICD-O)代码，以及新的显微镜和分子发现，然后由专家组进行审查。虽然WHO分类不打算成为指南，但它们被视为诊断的基准，因此也被视为患者治疗的基准。 WHO对垂体肿瘤的分类在过去20年间进行了三次修订，作为2004年(第3版，ENDO3)、2017年(第4版，ENDO4)和2022年(第5版，ENDO5)出版的内分泌肿瘤分类书籍(ENDO)的一部分(De Lellis RA et al.， 2004;Lloyd et al.， 2017)。2021年发布的第5版WHO中枢神经系统肿瘤分类(CNS5)也首次纳入了腺垂体细胞来源的原发性肿瘤分类，其基本原理是垂体瘤由神经外科医师手术，由神经病理学家诊断(M. Beatriz S. Lopes等，2021)。 表1比较了WHO ENDO和CNS5的最新版本的变化。 表1:内分泌肿瘤的三种分类和第5版中枢神经系统分类腺垂体肿瘤章节中命名变化的比较。
认识到协调世卫组织书籍的复杂性和挑战，本小型综述旨在评估CNS5和ENDO5中引入的腺垂体肿瘤分类的变化。将不讨论所有发生在垂体前叶和垂体后叶，以及更广泛的鞍区和鞍上区的其他肿瘤实体的更新。 命名法和ICD-O（国际疾病分类）编码的变化 在2016年提出改变垂体腺瘤的命名(Asa等，2017年)和随后的争议(Ho等，2021、2022、2020、2019年)后，WHO和国际癌症研究机构(IARC)选择了垂体神经内分泌瘤(PitNET)/垂体腺瘤(以下简称PitNET)的联合定义，以承认这些肿瘤的神经内分泌表型及其临床和生物学行为谱。伴随这一变化的是ICD-O编码从良性(/0)转变为恶性(/3)，其动机是将PitNETs与来自其他器官的NETs，更具体地说，与那些最常通过手术治愈但很少转移的NETs(如分化良好的阑尾NETs)进行对标（This change has been accompanied by a change in ICD-O coding from benign (/0) to malignant (/3) with the motivation of aligning PitNETs with NETs from other organs, and more specifically, with those that are most often cured by surgery and rarely metastasize such as well-differentiated appendiceal NETs.）。值得注意的是，ICD11编码也由CNS5中的2F9A和XH94U0(定义为“行为未知的内分泌腺和垂体腺瘤，NOS[neoplasms of unknown behaviour of endocrine glands & pituitary adenoma, NOS]”)更改为2D12.Y分类为“其他内分泌腺或相关结构的其他特定恶性肿瘤(other specified malignant neoplasms of other endocrine glands or related structures)”。在大多数情况下，ENDO5使用了2017年WHO/IARC神经内分泌肿瘤(NEN)术语，以实现对这些肿瘤的一致、可重复的分类。值得强调的是，不受控制的激素分泌引起的发病并不影响编码(the morbidity caused by uncontrolled hormone secretion does not influence the code)。 考虑到惰性病变的主要发生率，一些PitNETs的不可预测的行为和对其预后分层的缺乏一致性，我们仍然不清楚为什么ENDO5的共识小组决定采用/3而不是/1，这是不确定的恶性潜能分类，并反映了CNS5中的ICD11。PitNETs的恶性编码包括意外偶发瘤和包括转移病灶在内的进袭性肿瘤，这重新引发了将“肿瘤”等同于“恶性肿瘤”的争议，这在很大程度上是不正确的，也不是国际垂体病理学俱乐部(International Pituitary Pathology Club)提案所要传达的信息[A code of malignancy attributed to PitNETs encompasses incidentalomas and aggressive tumours including metastatic lesions, and reignite the controversy of equating the term “tumour” to “malignancy”, which is largely incorrect and not the intended message of the International Pituitary Pathology Club proposal](Asa等，2017)。它还引起了对肿瘤登记、流行病学、治疗和监测的深远影响的关注(It also raises concerns on the far-reaching consequences on tumour registration, epidemiology, treatment and surveillance.)。 分类标准:谱系限制性垂体转录因子 ENDO5建议依靠谱系限制性垂体转录因子(TFs) TPIT、PIT1和SF1对PitNETs进行分类，其理由是针对TFs的抗体比针对垂体激素的免疫染色更具特异性和可重复性(ENDO5 recommends relying on the lineage restricted pituitary transcription factors (TFs) TPIT, PIT1 and SF1 for the classification of PitNETs with the rationale that antibodies directed against TFs are more specific and reproducible than the immunostains for pituitary hormones.)。虽然这种方法有一些优点，例如解决了长期以来围绕零细胞（null cell）PitNETs的问题，但它可能不足以定义腺垂体肿瘤的全谱系。基于TFs的方法不能完全解释垂体肿瘤发生的复杂调节、TFs表达的变异性、存在未定向细胞系的肿瘤和显示转分化的肿瘤[An approach based on TFs does not fully account for complex regulation of pituitary tumourigenesis, the variability in expression of TFs, the existence of tumours with uncommitted cell lineage, and tumours displaying transdifferentiation](Lenders等，2022;McDonald等，2021年，2017年;Villa等，2019)。例如，一些PitNETs可能缺乏限定三谱系性垂体转录因子的染色(定义为三阴性)[lack staining for the three lineage restricted pituitary TFs (defined as triple negative)]，但它们仍然显示有不同的垂体激素表达和GATA3表达（ but they can still display distinct pituitary hormone and GATA3 expression）(Turchini 等， 2020)。在具有嗜酸细胞改变的促性腺激素肿瘤中，SF1可能弱至阴性，但仍保留FSH和LH β亚基的表达(未发表)。此外，目前尚不清楚在没有相应激素免疫染色的情况下，两种TFs的表达是否可以确定PitNET为多激素。 此外，基于TF的分类也有局限性，例如PIT1谱系的临床分类包括具有不同激素分泌的广泛表型(泌乳素细胞PitNETs、生长激素细胞PitNETs、促甲状腺素细胞PitNETs)，以及对分子表达谱最新见解的认识有限(M. Beatriz S. Lopes等，2021)。 最近的研究表明，整合免疫组织化学特征和分子分析，如全基因组DNA甲基化阵列，可以解决那些TF和/或垂体激素局灶性、弱表达甚至缺乏表达的PitNETs的诊断(Dottermusch等， 2022;Ricklefs等，2020)。多组学和蛋白表达谱识别出具有中间谱系分化的PitNETs，并提示需要对PitNETs进行不那么严格的分型和分亚型。静默性促肾上腺皮质激素肿瘤可显示TPIT和GATA3共表达(图1）。纯促生长激素细胞肿瘤的一个亚群主要是GNAS野生型，它们被认为在ENDO5中是多激素的，共表达PIT1和SF1，但缺乏LH和FSH β亚基表达(Cooper等， 2010;Cui等，2021;Dottermusch等，2022年;Neou等，2020年;Ricklefs等，2020;Silva-Ortega等，2021;Taniguchi-Ponciano等，2020a, 2020b;Tebani等，2021年)。
图1(临床上无静默性促肾上腺皮质激素细胞PitNET):伴有鞍上延伸和视交叉压迫的PitNET的冠状位T2加权序列(a);病变由片状和腺泡状均匀细胞组成，胞质呈弱嗜酸性(B -苏木精-伊红，x20);无ACTH表达(C -免疫过氧化物酶，x20);GATA3弥漫性表达于肿瘤细胞(D -免疫过氧化物酶，x20);少数肿瘤细胞显示弱TPIT表达(E -免疫过氧化物酶，x20)。使用11.4b脑肿瘤分类器的全基因组DNA甲基化阵列返回的表观遗传类别的促肾上腺皮质激素细胞瘤的校准评分为1(上);彩色图表示从甲基化阵列计算的基因拷贝数变异(F)。 分子谱分析对PitNETs分类的影响 在PitNETs的分子特征方面已经取得了相当大的进展，但与其他类型的肿瘤不同，分子标志物的使用尚未进入诊断实践。在这方面，垂体病理学领域远未成为推荐用于CNS肿瘤的综合诊断(M. Beatriz S. Lopes 等.， 2021)。 依赖于细胞谱系和细胞类型的分类已被转录组学、甲基化组学、miRNA组学、染色体分析和外显子组测序研究所证实。然而，多组学研究也凸显了PitNETs的复杂性，并出现了PitNETs亚组(M. Beatriz S. Lopes等， 2021)。结合转录组学和USP8状态，我们发现了三种促肾上腺皮质激素细胞瘤亚型(Neou等，2020;Reincke等，2015)，当结合转录组学和GNAS状态时，存在两种生长激素细胞瘤亚型(Neou等，2020;Spada等， 1990);分别显示TPIT和PIT1普遍表达。其他PitNET亚群包括聚集在促甲状腺激素细胞和多激素性PIT1谱系肿瘤的同一个转录组学中的稀疏颗粒性生长激素细胞瘤[Additional PitNET subsets including sparsely granulated somatotroph tumours clustered in the same transcriptomic group of thyrotroph and plurihormonal PIT1-lineage tumours](Cui等，2021;da Silva-Júnior等，2022;Neou等，2020年;Ricklefs等，2020;Taniguchi-Ponciano等，2020a, 2020b;Tebani等，2021);零细胞瘤与促性腺激素细胞PitNETs聚集（clustered）。分子研究使我们对新的亚型有了一些新的认识，例如具有TRIM65-TPIT复合体的促肾上腺皮质激素细胞瘤(Yao等，2022)。 尚未确定联合组织学和分子分型的临床意义，但其影响正在研究和验证中。例如，SSTR5受体在几乎所有USP8突变的促肾上腺皮质激素细胞瘤中表达高，在分泌皮质醇的USP8野生型肿瘤亚组中表达不同，在静默性促肾上腺皮质激素细胞瘤亚组中表达低(Neou等，2020)。有趣的是，无监督的转录组学分类（unsupervised transcriptome classification）提示，进袭性病变不能通过独特的分子标签来表征（aggressive lesions are not characterized by a distinct molecular signature）(Neou等，2020)。 定义PitNETs的进袭性 目前普遍认为PitNETs通常是惰性病变，只有少数表现出进袭性行为。看似良性的分泌激素病变可导致严重的发病，有时不能通过手术、药物治疗或放疗来治愈。转移性扩散是一种特殊情况，发生于约0.13-0.4%的病例，通常导致患者预后不良。ESE进袭性垂体瘤/垂体癌工作组的调查显示，进袭性PitNETs患者由于异常快速的生长速度，重复手术、放疗(RT)无法控制和/或表现出对药物治疗的抵抗耐药性，也会导致不良结局(Dekkers等， 2020;Raverot等， 2021)。ENDO5将"垂体腺癌"定义替换为"转移性PitNET "，并根据肿瘤类型和亚型进一步定义。这一需要已久的更新基于以下观点:根据WHO/IARC对胰腺或消化系统NETs的定义，小细胞或大细胞神经内分泌癌等低分化神经内分泌肿瘤的形态在垂体中不常见。然而，转移性PitNET章节没有评论进袭性肿瘤，这仍然是垂体病理学诊断的一个挑战。 尽管之前有研究(Burman等，2022;McCormack等，2018;Raverot等，2018;(Trouillas等，2018,2013)ENDO5不支持任何分级系统或预后分层建议，仅认为某些肿瘤类型和亚型，包括未成熟的Pit1谱系肿瘤、Crooke细胞肿瘤、零细胞瘤和生化上无功能的“静默性”促肾上腺皮质激素肿瘤更具进袭性。这种方法使组织学类型成为最强的预后和预测指标，但这些所谓的“高复发风险”类型和亚型的预后较差的证据有限且仍不清楚。例如，Pit1谱系和Crooke细胞肿瘤极为罕见，因此大多数结论是基于临床病例或回顾性小系列病例，更重要的是基于对进袭性的不一致定义。2017年分类中使用的“高风险（high risk）”术语在ENDO5中也被删除。 本小型综述的作者欢迎CNS5和ENDO5中提出的要更准确地定量有丝分裂活性和Ki-67标记指数的建议，并反对采用往往过于主观的半定量方法。病理学家必须在病理报告中注明mm2而不是高倍视野，并说明定量的方法。事实上，对增殖性的不准确评估是PitNET分层不一致的原因之一，可能导致患者的过度治疗。然而，没有提供有丝分裂活性和Ki-67标记指数的临界值，也没有建议量化方法。与针对胃肠胰神经内分泌肿瘤提出的方法相似(Klöppel和La Rosa, 2018)，欧洲垂体病理学组(European Pituitary Pathology Group)建议在两个热点中对每个热点共计500 - 1,000个细胞进行定量，而不考虑染色强度，并将标记指数报告为阳性细胞核占肿瘤细胞总数的百分比[the European Pituitary Pathology Group suggested the quantification in two hotspots regardless of staining intensity for a total of 500 to 1000 cells per hotspot, and to report the labelling index as the percentage of positive nuclei out of the overall number of neoplastic cells](Villa等，2019)。 如上所述，进袭性PitNET这一术语在不同研究中仍然不一致，许多研究提示定义不清的术语，如难治性肿瘤（ refractory）(Dai等， 2016)或耐药抵抗性肿瘤（resistant tumour.）。这种缺乏共识解释了不同出版物之间的不一致结果(Fountas等， 2018)。欧洲内分泌学会(European Society of Endocrinology, ESE)对进袭性垂体瘤的定义也有局限性，例如标准中要求患者对治疗无应答。因此，在患者首次手术时并不适用ESE的定义(Raverot等， 2018)。对增长率的评估也可能是一项挑战(Dekkers等， 2020;Raverot等， 2021)。 于2013年提出5级预后分类(Trouillas等，2013)，并通过独立研究在2,565例患者中进行了验证(Asioli等，2019;Guaraldi等，2020年;Lelotte等，2018;Raverot等人，2017;Sahakian等人，2022年)。肿瘤根据侵袭性(1或2)和增殖性特征(a或b)来进行分层(Trouillas等，2013)。如果准确定义，2b型肿瘤约占所有手术系列的8%，且无论肿瘤类型和亚型，复发和进展的风险均显著增加(4 - 8倍)。ESE最近主办的两项调查(Burman等，2022;McCormack等, 2018)表明，进袭性肿瘤和转移性PitNETs在临床和组织学上是相似的。此外，进袭性肿瘤和Ki-67≥3%(47%的肿瘤)和≥10%(35%的肿瘤)的比例与未经选择的肿瘤队列(分别为24%和3%)有显著差异(Raverot等，2017)。提示Ki-67≥10%(侵袭性和高度增殖性)的肿瘤是具有“恶性潜能”的肿瘤[It was suggested that tumours with Ki-67 ≥ 10% (invasive and highly proliferative) are tumours with “malignant potential”](Raverot等， 2021;Trouillas等，2020年)。 USP8和USP48突变状态似乎是促肾上腺皮质激素细胞瘤预后相关的分子特征。这些突变与较低的肿瘤进展率相关(Albani等，2022;Ma等，2015;Reincke等，2015;Treppiedi等， 2022, 2021)。最近，研究者结合USP8和TP53突变状态提出了促肾上腺皮质激素细胞瘤的分子风险分层(Perez-Rivas等，2022)。最后，在ENDO5中没有讨论对预测性生物标志物研究的相关性和临床影响。 定义侵袭性:影像学和外科证据 在介绍章节中，ENDO5重申了PitNET分期和分级之间的概念差异，这常常是混淆的来源。值得提醒的是，分期定义了肿瘤的扩展，而分级与光学显微特征有关。ENDO5认识到PitNETs的多学科分期和预后相关和预测评分系统的必要性。 CNS5强调鞍旁结构受累影响手术干预的程度，术后残留肿瘤的持续存在影响预后并指导术后治疗。与CNS5不同，ENDO5没有讨论PitNETs诊断中肿瘤扩展和病理特征的整合(Raverot等， 2021;Trouillas等，2013)。 自Hardy-Wilson和Knosp (Knosp 等， 1993)的开创性工作以来，PitNETs的侵袭性评估取得了长足的进展。许多出版物报道，垂体神经外科专家可以在术前使用最新的影像学标准，并在术中可靠地识别侵袭性(Berkmann等， 2021;Micko等，2019,2015;Rutkowski等，2020)。内镜技术的发展极大地提高了术者在鞍区探查时的视野。内镜现在被外科专家团队广泛使用，因为在显示海绵窦内侧壁方面，内镜比显微镜更有效，在大多数患者中可以准确地探查(Dhandapani 等， 2016;Zoli等，2016)。有报道称，术中评估的海绵窦侵袭与分泌性病变的术后内分泌缓解率之间有很强的相关性(Buchy等， 2019;Micko等，2015;Zoli等，2016)。因此，内镜探查目前应被认为是诊断海绵窦侵袭的可靠技术。 影像学方法也在不断发展，以更好地分析海绵窦间隔及其潜在侵袭(Micko等，2020)。1993年Knosp提出的最初的MRI分级系统已经被实施，并引入了与鞍旁延伸相关的新分级(Micko 等， 2015)。鞍旁侵袭的部位是相关的。与累及海绵窦下室(定义为3B)的肿瘤相比，累及海绵窦上室(定义为3A)的肿瘤的切除程度和内分泌缓解率显著较高(Micko等， 2019)。此后，许多作者在其外科系列中验证了修订版分型(Araujo-Castro等， 2021;Buchy等，2019;Fang等，2021;Micko 等， 2019)。鉴于这些数据，我们应该得出结论，MRI是检测海绵窦侵袭的可靠诊断工具。 最后，海绵窦的侵袭可以通过组织学证实。在1996年发表的一篇综述中，Buchfelder等已经得出结论，对硬脑膜基底的组织学检查可以证实侵袭性，即使在手术中没有怀疑(Buchfelder等， 1996)。根据我们的手术经验，大多数患者可以切除硬脑膜基底。通过采用这一策略，PitNETs的侵袭性可以克服手术或影像学解释的局限性。然而，尚不清楚显微镜下侵袭对预后的影响。正如最近报道的(Ishida等，2022)，在可以切除内侧壁的罕见病例中，也可以获得海绵窦侵袭的直接组织学证实。 结论 本文就CNS5和ENDO5在PitNETs分类中最显著的变化进行讨论和评价。 根据我们的经验，单纯基于细胞谱系的分类有过于简单的风险，不能完全反映PitNETs的复杂性。事实上，最近的分子研究已经确定了临床相关的分子亚群和一个具有多种TF表达的不那么僵化的垂体谱系。 对于CNS5和ENDO5的有丝分裂活性和增殖性标志物的评估仍然是一个不确定的领域，因为没有确定的临界值或定量方法。在过去的十年中，几项独立的研究已经验证了2013年提出的临床病理分层，将增殖率与侵袭性相关联。对这些研究进行讨论可能有益。 我们认为，尚未完全证实肿瘤类型和亚型的预后和预测相关性，并且ICD-O编码的“恶性”(/3)不能反映PitNETs的临床行为。为了避免在患者治疗中产生意外后果，预测PitNETs的进袭性需要将临床(即分泌状态和侵袭性)、病理学(即类型/亚型和增殖性)和分子数据相结合的分类方法应用于CNS肿瘤的分层(Louis 等， 2021)，以克服尚未解决的分级和/或分期系统的问题。 我们建议通过对病理学、影像学、手术和临床报告的标准化来定义区分进袭性PitNETs和更常见的惰性病变的标准。在这种情况下，垂体转诊中心欧洲罕见内分泌疾病参考网络(European reference Network on Rare Endocrine Conditions)或垂体瘤卓越中心(pituitary tumor centres of Excellence)是标准化和可重复风险分层的最合适场所(Casanueva 等， 2017;Couselo等，2022年;Iotova等，2022年;Pereira和Hiort, 2021年;Shishkov等，2022年;Zamanipoor Najafabadi等，2023)。 作者希望这篇小的综述将激发一个建设性的讨论，以推进垂体病理学的迷人领域，并进一步了解PitNETs的发病机制和行为。 |
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