SNAr [1] 硝基能被氟取代吗？

火星人都知道的方法：Cl被F取代

• Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2720 –2725

亲核氟取代反应是制备杂环氟化物的经典方法。吡啶氯与无水四丁基氟化胺（TBAFanh）在DMSO中室温下即可反应，氯被氟取代，生成相应的吡啶氟化物。

但是，吡啶不同位置的氯，其反应活性差别明显。间位的氯在标准条件下即使搅拌14天也不反应（entry 1）。而邻位的氯可以缓慢反应（entry 2）。

氯的反应活性同样受到吡啶环取代基的显著影响。如果吡啶环上有吸电子基团，则亲核取代反应就会进行的非常顺利。比如下图的entry 2 vs entry 3，仅间位多一个氯，反应时间就从14天缩短为1小时。

不仅是杂环氯，在有吸电子基存在的情况下，苯环氯也可以被氟取代。同样，吸电子基的相对位置对氯的反应活性有显著影响：邻位氯反应活性 > 对位氯 >> 间位氯。

地球人可能不知道的方法：NO2被F取代

实际上，除了经典的Cl被F取代之外，NO2也是一种优良的SNAr反应离去基，甚至在某些情况下其活性还高于氯。

同样，当芳香环上有吸电子取代基时，硝基与无水TBAF在室温下即可反应。

同样地，取代基的性质会显著影响硝基的反应活性：

更实用的方法：含水TBAF取代硝基

• Org. Lett. 2005, 7, 4, 577–579

上面无水TBAF的方法虽然条件更温和，但无水TBAF的价格让很多人望而却步。

事实上，使用含水TBAF同样可以实现杂环硝基化合物的亲核氟取代反应。只需要稍微强化一下反应条件即可。

在OL的这篇文献的条件下，无水TBAF不是必要的。商业上可获得的TBAF的THF溶液中含有大约5%的水，完全可以满足该反应的需求。

和第一篇文献类似，对于2-位或4-位硝基取代的吡啶，反应很顺利。但3-位硝基吡啶则需要伴随吸电子基团才能有效地转化为产物。

不仅吡啶N原子的邻位硝基可以被取代，间位和对位硝基同样可以被取代：

但是，吡啶环上有强供电子基时，则不反应：

事实上，该条件下使用无水TBAF反而对反应不利。比如，2-氰基-3-硝基吡啶与无水TBAF反应时，脱硝基羟基化产物是主产物。（无水条件下，这个OH从哪里来的？）

应用示例

硝基被其他基团取代

同样，换成其他阴离子的季铵盐，硝基则可以被其他基团取代。比如，与TBAOH反应合成相应的酚。但与NaOH水溶液反应则无法实现这种转化。

与TBAOMe合成相应的甲基醚：

General Procedure

To a solution of 2-cyano-3-nitropyridine (468mg, 3.14 mmol) in 6 mL of DMF was added 6.3 mL (2 equiv) of a 1M solution TBAF in THF (Aldrich). After 30 min, the dark red-brown reaction mixture was poured into 50 mL of a 1:1 mixture of water and EtOAc. The organic layer was washed twice with water and brine. The extracts were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel using 5% to 10% ethyl acetate in hexane to afford 244 mg (63%) of volatile 2-cyano-3-fluoropyridine.