外泌体是由多种细胞类型释放的脂质双层囊泡。这些具有生物活性的囊泡正逐渐成为参与各种病理生理过程的细胞间通讯的领头羊。外泌体输送特定的和具有生物活性的运输货物，包括脂质、核酸和蛋白质，它们可以反映其亲本细胞，使它们在无细胞疗法中具有吸引力。许多研究结果证实了外泌体在抑制疤痕、灼烧、衰老和伤口恢复方面的关键作用。江苏大学医学院干细胞研究所的科研团队在国际期刊Front. Cell Dev. Biol.发表了题为Exosomes: Emerging Cell-Free Based Therapeutics in Dermatologic Diseases（外泌体：新兴的皮肤病无细胞疗法）的综述报告（下图），在这篇评论中，研究人员讨论了外泌体在不同相关皮肤病中的治疗潜力，以及各种分子机制。
该报告指出，皮肤由毛发、汗腺、皮脂腺等附属结构组成，还有丰富的血管、神经肌肉和淋巴管，与环境的直接接触会对其造成各种外部和内部损害。 外部因素包括抗原或刺激物引起的阳光、感染、外伤、化学介质侵入等，内部因素包括遗传因素、心理因素、内科疾病、药物反应等，共同给患者的外貌、功能甚至功能带来明显的不适。 一些顽固性皮肤病和严重烧伤仍缺乏有效的治疗或控制措施。几十年来，“基于细胞”的疗法，尤其是间充质干细胞 (MSC) 为组织再生带来了巨大希望。新出现的证据表明，MSCs 等细胞主要通过旁分泌方式恢复组织功能，其中外泌体脱颖而出; 在活细胞管理方面，MSC来源的外泌体比其供体细胞更安全、更稳定。这些具有生物活性的囊泡正在成为细胞间通讯的领头羊，用于将信息从它们的起源细胞传递给受体。 研究表明，间充质干细胞来源外泌体（MSC-Exo）成为 SARS-CoV-2 （新冠肺炎）和缺血性疾病的一种有前途的治疗方法。来自干细胞和各种皮肤组织细胞的外泌体的基础、转化和应用如雨后春笋般涌现，并取得了明显进展。在江苏大学的这篇报告中，阐述了外泌体在皮肤分化、发育和损伤修复中的调节作用。 外泌体和皮肤病 在糖尿病或严重烧伤等病理情况下，皮肤功能无法通过正常的伤口愈合过程完全恢复，从而导致潜在的严重并发症，如溃疡或感染。因此，在受伤后以最少的延迟完成伤口愈合至关重要。 干细胞，尤其是间充质干细胞，以其来源广泛、体外易扩增、体内移植后排斥反应低等优点，在皮肤组织再生方面具有广阔的临床应用前景。现在，MSCs 等细胞以旁分泌方式释放修复促进因子已被广泛接受。旁分泌是促进损伤修复的主要方式，外泌体表现突出。这些发现为更安全、有效和基于“无细胞”的治疗应用开辟了从 MSC 等细胞到外泌体的替代途径。大量临床前实验证实了外泌体在各种皮肤损伤修复中的多重作用。 外泌体防止烧伤后疤痕形成 烧伤是日常生活中常见的伤害，每年每 10,000 人中有 50 至 100 人发生烧伤。目前大面积烫伤的治疗主要通过全身支持、创面清洁、结痂切除和手术植皮，结痂深度难以把握，易感染，且在皮肤移植物的源张力。3周以内的皮肤深度烧烫伤难以自行完全修复，易形成疤痕组织。 因此，缩短伤口愈合时间尤为重要。在前期研究中，研究人员成功建立了SD大鼠深度继发性烧伤模型，发现脐带间充质干细胞来源的外泌体（hucMSC-Exo）通过促进皮肤组织细胞的增殖和表皮的再上皮化，以及协调胶原蛋白在皮肤组织中的合理分布和促进血管生成。
图：外泌体在烧伤中的动态调节作用。 有趣的是，长期（超过 4 周）观察表明，hucMSC-Exo 反而抑制了皮肤细胞的增殖和 β-catenin 的激活，同时 hucMSC-Exo 限制了皮肤干细胞的扩增，α-真皮细胞中的 SMA 和胶原蛋白 III 的沉积。 随着愈合过程，细胞密度从低到高变化，从而触发 Hippo 信号激活。从机械上讲，hucMSC-Exo 可以传递 14-3-3 zeta 蛋白以结合 YAP 和 LAT，从而加速 YAP 的磷酸化以限制连续激活 β-连环蛋白。动态调节模式可防止皮肤组织过度增生和损伤后疤痕形成。 外泌体可有效控制疤痕形成 皮肤损伤修复增殖期，成纤维细胞、表皮细胞和血管内皮细胞共同促进血管网的形成，同时细胞从创面边缘迁移至表面，使创面面积减少至促进表皮再生的顺利进行。在此过程中，病理条件下成纤维细胞的过度激活和募集往往会导致瘢痕形成和纤维化。 在江苏大学团队的研究中，hucMSC-Exo可以在烧伤修复后期通过激活Hippo信号通路抑制组织过度增殖和瘢痕形成，为外泌体在体内的安全性提供了保障。此外，值得注意的是，TGF-β家族在组织损伤和修复过程中对细胞分化、增殖和代谢具有正向调控作用，而TGF-β的病理性持续激活激活了SMAD2信号通路，易导致纤维沉积和疤痕形成。 HucMSC-Exo可有效抑制小鼠背部皮肤全层切除后成纤维细胞的活化。一组关键的 miRNA，miR-21、miR-23a、miR-125b 和 miR-145，可以通过靶向 TGF-β/SMAD2 信号通路抑制成纤维细胞的活化，减少 α-SMA 的表达和胶原沉积，从而控制疤痕形成。同时，研究人员还提出基于这组miRNA分子对hucMSC-Ex进行基因转染修饰，以获得更好、更安全的治疗策略。 外泌体与皮肤抗衰老 皮肤老化主要为遗传因素，易见于外露及外露部位，以皱纹、松弛为主要特征。病理上，皮肤表皮和真皮层厚度变薄，真皮胶原纤维和胶原蛋白含量下降，胶原束排列整齐，临床表现为皮肤出现细小皱纹。 诱导多能干细胞（hiPSC）来源的外泌体用于对抗衰老皮肤，天然衰老标志物senescence-associated-β-galactosidase的表达显着下调，衰老成纤维细胞中I型胶原的表达增加，从而起到良好的保护和抗- 对人真皮成纤维细胞的老化效应。 人脐带血来源的外泌体在15小时内渗入皮肤表皮层，通过调节皮肤细胞和间充质干细胞中胶原蛋白和弹性蛋白的表达和分布，达到一定程度的抗衰老作用衍生的外泌体还可以改善衰老和与年龄相关的疾病。 外泌体诱导胶原化和抗衰老 皮肤紫外线损伤是皮肤老化过程中紫外线损伤的累积，是内源性衰老与紫外线辐射相互作用的结果，具有组织解体、碎裂和胶原束分散等特征。 基质金属蛋白酶 (MMP) 可特异性降解几乎所有细胞外基质 (ECM) 成分，并在皮肤光老化中发挥重要作用。 研究发现，光老化会逐渐损害人真皮成纤维细胞 (HDF) 的功能，后者会在真皮中产生胶原蛋白和基质金属蛋白酶。诱导多能干细胞来源的外泌体（iPSCs-Exo） 可以增加光老化 HDFs 中 I 型胶原蛋白的表达水平，降低 SA-β-Gal、MMP-1/3 的表达水平，恢复衰老 HDFs 中 I 型胶原蛋白的表达。 另一项有趣的研究比较了源自单层 HDF 培养物 (2D HDF-XOs) 的外泌体与源自三维球状体 (3D HDF-XOs) 的外泌体。结果表明，在 3D HDF-XO 中，TIMP-1 和差异表达 miRNA 的水平明显更高。3D HDF-XOs主要通过下调TNF-α和上调TGF-β来诱导胶原化和抗衰老。 此外，一项跨学科研究表明，海洋海绵骨针 (SHSs) 显着增强了 hucMSC-Exo的皮肤靶向递送，这也揭示了小鼠的抗光老化作用，包括减少微皱纹和提高细胞外基质的表达水平，并促进皮肤很快恢复。 另外，牛皮癣是一种皮肤自身免疫性疾病，常伴有角质形成细胞过度增殖，而铁储备常影响患者免疫系统的工作状态。有研究者发现铁调素、可溶性转铁蛋白受体等调节铁储备的重要蛋白在银屑病患者血清外泌体中呈低表达，推测影响免疫功能，进而影响病程。 总之，外泌体可显着修复皮肤损伤，为多种疾病的治疗提供新的治疗策略，为基于外泌体修饰的生物制药奠定重要基础。大量研究已经证明了外泌体，尤其是MSC-外泌体在组织再生、免疫调节和肿瘤中的作用。 |
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