阻塞性睡眠呼吸暂停与消化系统疾病相关性的研究进展
蒋绒1 白巧会1 艾丽2 李永霞2
doi:10.3969/ j. issn.1009 -6663.2023.01.026
基金项目:昆明医科大学研究生创新基金项目(NO:2022S073)
作者单位:1. 650500 云南昆明,昆明医科大学;
2. 650500 云南昆明,昆明医科大学第二附属医院呼吸
与危重症医学科
通信作者:李永霞,E-mail:yongxiali999@163. com
阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructive sleep apnea,
OSA)是最常见的呼吸相关的睡眠障碍性疾病,它是
由上气道完全性(呼吸暂停)和不完全性(低通气)
阻塞导致的缺氧再复氧循环,典型特征是慢性间歇
性低氧(Intermittent hypoxia, IH),可使心脑血管疾
病、代谢性疾病和交通事故发生的风险增加[1]。
OSA的发病率逐年升高,影响全球近10亿人,以中
国的的发病率最高[2]。现有研究表明OSA所致的
IH、氧化应激、全身炎症反应和肠道菌群紊乱等可
使消化系统疾病发生的风险增加,并且对OSA合并
消化系统某些疾病的患者采取持续气道正压通气
(Continuous positive airway pressure, CPAP)治疗,可
能使患者相关的消化道症状减轻,因此有必要了解
OSA对消化系统的影响,本文就OSA和非酒精性脂
肪性肝病( Non-alcoholic fatty liver disease,
NAFLD)、胃食管反流病(Gastroesophageal reflux dis-
ease, GERD)、 Barrett食管(Barrett’ s esophagus,
BE)和结直肠癌(Colorectal cancer)的研究进展做一
综述。
一、阻塞性睡眠呼吸暂停和非酒精性脂肪肝病
NAFLD是指除外酒精和其他明确的肝损伤因
素,病理学以肝细胞内脂肪堆积为主要表现的疾病,
在全世界范围内NAFLD的发病率约25%,且正在
逐年上升[3]。 NAFLD最初表现为相对良性的脂肪
肝,但随着时间的推移,肝脏的炎症反应和纤维化逐
渐加重,可引起更严重的非酒精性脂肪性肝炎,最终
部分NAFLD患者可进展为肝硬化或肝细胞癌等终
末期肝病[4],带来巨大的医疗负担。近些年,越来
越多的研究表明OSA是NAFLD发生、发展的独立
危险因素[5]。 OSA和肝脏的气球样变性、脂肪变
性、炎症反应和纤维化的发生密切相关[6]。在一项
纳入1285名疑似OSA患者的横断面研究中,肝脏
脂肪变性的风险随着OSA的严重程度和低氧程度
的增加而增加,且OSA发生肝脏纤维化的风险比非
OSA患者高约2. 5倍[7]。这说明OSA和NAFLD密
切相关。但OSA和NAFLD之间的发病机制尚不清
楚。目前认为OSA和NAFLD的关联与OSA引起
的IH密切相关。首先,IH可引起交感神经系统的
过度激活和胰腺β细胞凋亡,使机体产生胰岛素抵
抗,进而影响NAFLD的发生[8]。其次,IH可使参与
脂肪生成基因(如SREBP1c和FASN)表达的缺氧
诱导因子(Hypoxia-inducible factor, HIF)活化,导致
肝细胞中的甘油三酯过剩及游离脂肪酸增多,使肝
脏处于脂肪毒性状态[9]。再次,IH介导了赖氨酰氧
化酶、血管生成因子、Kupffer细胞和肝星状细胞等
的表达,促进了肝脏纤维化的发生,使NAFLD向非
酒精性脂肪肝炎方向转化[10]。最后,IH引起的氧
化应激、脂质过氧化、炎症反应、线粒体功能障碍、肠
道菌群失调等在NAFLD的发生、发展中也起了重要
作用[11]。对疑似OSA合并NAFLD的患者,应积极
给与多导睡眠监测以明确诊断。
OSA首选的治疗方式是CPAP,可以增加气道
内压力,预防与气道塌陷相关的缺氧事件,改善生活
质量并降低心血管死亡率[12]。但CPAP治疗OSA
患者中的NAFLD尚存在争议[13 -14]。一项纳入了
351名经3个月CPAP治疗的OSA患者的研究表
明,CPAP治疗后的丙氨酸转氨酶及天冬氨酸转氨
酶较治疗前明显下降[13]。但在一项纳入了120名
OSA患者且经过6个月CPAP治疗的研究结果表
明,单独使用CPAP并不能改善肝脂肪变性和纤维
化的程度[14]。目前关于CPAP对OSA患者中
NAFLD的作用的研究多基于回顾性的病例对照研
究,因此仍需更多的前瞻性的随机对照试验来确定
CPAP是否可以预防或改善NAFLD的进展。
二、阻塞性睡眠呼吸暂停和胃食管反流病
GERD是一种常见的慢性疾病,当胃内容物反
流到食道可引起反流、烧心等典型症状,反流到口
腔、咽部和喉部等可能出现非典型的和食管外的症
状,其患病率地理差异较大,从2. 5%到超过52%不
等[15]。 OSA和GERD有着肥胖、吸烟等共同危险因
421临床肺科杂志 2023年1月 第28卷第1期
素,OSA引起的夜间呼吸暂停和胸腔内负压上升可
导致GERD的发生,而且GERD夜间反流所致的夜
间觉醒、睡眠剥夺及睡眠片段化等也会对OSA产生
影响[16]。因此越来越多的研究认为OSA与GERD
之间存在相关性。一项纳入2699例患者的荟萃分
析结果表明OSA与GERD显著相关,其OR值为
1. 75(95% CI为1. 18 ~ 2. 59)[17]。使用反流症状
问卷和喉镜检查的研究发现,64%以上的咽喉反流
患者有OSA[18]。一项纳入101名行多导睡眠监测
患者的横断面研究发现,反流症状指数与OSA密切
相关且可以预测OSA的发生[19]。 Gilani等人的研
究发现,在匹配了年龄、性别、种族、肥胖、鼻窦和喉
部疾病、哮喘及其它肺部疾病等可能的混杂因素后,
GERD仍与OSA独立相关,OR为2. 13(95% CI为
1. 17 ~ 3. 88)[20]。这些均可说明OSA和GERD密
切相关。然而关于OSA的严重程度是否与GERD
的严重程度相关尚未有定论。一项纳入了216名患
者的研究表明,和有胃食管反流症状但胃镜检查正
常的患者相比,反流性食管炎患者的呼吸暂停低通
气指数、最长呼吸暂停时间更长,最低氧饱和度更
低[21]。也有研究表明OSA较严重的患者更有可能
出现胃食管反流[18]。但另一项研究表明尽管OSA
与GERD相关,但OSA的严重程度与胃食管反流的
严重程度无相关性,且呼吸紊乱事件的发生和反流
发生的时间之间也没有相关性[22]。一项纳入402
名行多导睡眠监测患者的回顾性研究表明OSA严
重程度和胃食管反流病无关,夜间反流症状的发生
可能是和OSA患者的肥胖有关[23]。总之,GERD与
OSA之间存在明显的关联,但OSA的严重程度是否
与GERD的严重程度相关尚不清楚,且解释OSA和
GERD关联的确切潜在机制仍有待确定。
OSA和GERD的治疗是相辅相成的。一项纳
入了79名OSA患者的研究表明,在经6个月CPAP
治疗后,OSA患者白天嗜睡情况和夜间胃食管反流
病症状均得到了改善[24]。另一项研究表明,CPAP
治疗在改善胃食管反流症状的同时,还能减少慢性
咳嗽的发生[25]。一项纳入了10项研究的荟萃分析
结果显示CPAP可有效减少OSA患者的食道酸暴
露时间、最长反流事件的持续时间、反流事件发生的
次数[26]。尽管现有的CAPA能改善胃食管反流症
状的研究多为回顾性研究,但CPAP治疗OSA合并
GERD患者也许是必要的。
三、阻塞性睡眠呼吸暂停和Barrett食管
BE是指食管黏膜的化生改变,其特征是食管正
常的鳞状上皮被柱状上皮取代,其导致的肠化生可
能使食管腺癌发生的风险增加[27]。尽管先前有研
究认为OSA和BE之间存在关系是由于两者有着共
同的危险因素:GERD和肥胖[28]。但最近越来越多
的研究证明OSA和BE独立相关。在排外了GRED
和肥胖的干扰后,OSA患者患BE的可能性比无
OSA患者高出80%,OR为1. 8(95% CI为1. 1 ~
3. 2),且OSA的严重程度与BE风险增加有关[29]。
更进一步的研究表明在匹配了年龄、性别、GERD、
吸烟史、体重指数、幽门螺旋杆菌感染和是否存在食
管裂孔疝等混杂因素后,OSA与BE仍独立相关,且
患BE的风险随OSA严重程度的增加而增加[30]。
不仅OSA会对BE产生影响,BE也能使患OSA的
风险增加。最近一项纳入了6项研究,共2333名研
究对象的荟萃分析结果表明:BE患者不仅患OSA
的风险增加,而且OSA患者打鼾、白天嗜睡等症状
也较无BE的患者增多,其OR为2. 19(95% CI为
1. 53 ~ 3. 15)[31]。综上,我们更倾向于OSA和BE
独立相关,且两者之间可能存在相互作用,但现有研
究并没有探讨两者之间的相关机制及CPAP治疗能
否影响BE的发展尚不清楚,未来仍需更多研究,尤
其是大型的前瞻性研究来探讨两者间的关系。
四、阻塞性睡眠呼吸暂停和结直肠癌
OSA的特征性表现是IH和睡眠片段化,其所
致的氧化应激、全身炎症反应、交感神经系统兴奋性
增加、免疫功能改变、血管生成增加和基质细胞的生
成等可能是致癌途径激活的潜在机制[32]。在间歇
性低氧的OSA小鼠模型中已经发现了肿瘤的生长、
侵袭和转移能力增强[33]。然而,关于OSA和肿瘤
疾病之间的相关性的临床研究仍然很少,特别是关
于OSA和某一特定肿瘤的研究更少甚至没有,因此
对两者之间的关系了解甚少。在消化系统领域,对
OSA和胃癌、肝胆系统肿瘤及胰腺癌等关系的研究
基本没有,现主要聚焦于OSA和结直肠癌的研究。
结直肠癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一,其发
病率在全球排名第三,死亡率在全球排名第二[34],
且其在我国的发病率正在逐年上升。越来越多的研
究表明OSA和结直肠癌密切相关。在一项纳入163
名接受多导睡眠监测及结肠镜检查的病例对照研究
中,在进行了年龄、性别、体重指数、吸烟的匹配后,
OSA患者检测到的晚期结直肠癌是对照组的3. 03
倍[35]。近期一项队列研究也表明OSA患者患结直
521临床肺科杂志 2023年1月 第28卷第1期
肠癌的风险高于非OSA患者,约是1. 8倍[36]。以
上研究表明OSA可增加患结直肠肿瘤的风险,但具
体机制尚不清楚,可能和OSA导致的IH、慢性炎症
反应、肠道菌群紊乱等相关[37]。 IH一方面使HIF
的产生增多,进一步激活和结直肠癌发生相关的如
COX2/ mPGES-1/ PGE2、 WNT、 STAT等信号通路
[38 -39],另一方面IH引起的慢性炎症反应是结直肠
癌的发展的关键因素。 IH可使TNF-α和IL-6等炎
症因子的表达增加,参与肿瘤的发生发展[38]。最近
的研究表明OSA患者导致结直肠癌的可能机制之
一是:OSA患者的IH和睡眠片段化能使肠道内病
原体增多和产短链脂肪酸的细菌减少,从而引起肠
道菌群紊乱的发生,进而使得罹患结直肠癌的风险
增加[38, 40]。综上,OSA对结直肠肿瘤可能产生影
响,但仍需开展大量的动物实验及前瞻性的临床研
究来进一步验证。
目前有研究表明重度OSA患者在经过CPAP
治疗后进行基因测序的结果表明和癌症相关的基因
表达下调,CPAP治疗可能抑制癌症相关途径基因
的转录[41]。但也有研究表明OSA患者是否坚持使
用CPAP和肿瘤的总体发病率之间并无相关性,同
时作者也指出OSA患者坚持CPAP治疗是否可降
低特定肿瘤的风险仍需进一步研究[42]。目前关于
CAPA治疗OSA能否对肿瘤患者产生影响尚无结
论,特别是对OSA合并结直肠癌的患者中行CPAP
治疗能否延缓结直肠癌的进展尚无相关研究,因此
这可能是未来的一个研究方向。
五、小结
目前,OSA在我国的发病率逐年上升,其和多
种消化系统疾病共存,不但会使消化系统疾病的严
重程度加重,而且还影响其预后,使治疗难度加大。
关于OSA和消化系统疾病之间的具体机制尚不清
楚,可能和OSA导致的慢性间歇性低氧、氧化应激、
全身炎症反应和肠道菌群紊乱等相关,仍需要开展
大量的基础实验,和前瞻性的大样本临床研究以及
干预实验来进一步阐明两者之间的关系。此外,现
有研究表明对OSA合并NAFLD及GERD的患者进
行CPAP治疗,可能使患者消化系统相关的症状减
轻;但对OSA合并BE和结直肠癌的患者,目前尚不
清楚CPAP治疗能否起到积极作用,未来仍需进一
步研究来探讨CPAP能否使OSA合并消化系统疾
病的患者受益。
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