【原】【文献快递】伽玛刀放射外科治疗巨大脑肿瘤（70例病例）

ICON伽玛刀 2023-05-11 发布于上海

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背景与目的:

手术仍然是颅内大肿瘤的主要治疗选择，但相当数量的患者可能不适合手术。我们探讨了立体定向放射外科作为外放射治疗(EBRT)的替代方法在这类患者中的作用。我们的研究目的是评估伽玛刀放射外科(GKRS)治疗颅内大肿瘤(体积≥20 cm³)的临床影像学结果。

材料和方法:

这是一项2012年1月至2019年12月进行的单中心回顾性研究。纳入颅内肿瘤体积≥20 cm³且接受GKRS治疗且随访时间至少12个月的患者。获得并分析患者的临床、影像学和放射外科细节和临床影像学结果。

结果:

纳入70例GKRS治疗前肿瘤体积≥20 cm³的患者，随访12个月。患者平均年龄41.9±13.6岁(11-75岁)。大多数(97.1%)接受了单次分割的GKRS。治疗前靶体积平均为31.9±15.1 cm³。在平均34.2±17.1个月的随访中，91.4% (n = 64)的患者肿瘤得到控制。11例(15.7%)患者出现放射性不良反应，但仅有1例(1.4%)患者出现症状。

结论:

本系列定义了GKRS的“大颅内病变”，并显示了这些患者良好的有效学和临床结果。基于患者相关因素，GKRS可能被认为是手术具有显著风险的大的颅内病变的首选选择。

由于肿块占位效应和靠近关键结构，颅内大肿瘤的治疗仍然是一个重大挑战，通常会导致肿瘤的不完全切除。残余病变需要处理，目的是为了长期控制肿瘤。此外，在某些情况下，手术(超出组织活检)可能不可行，导致在大肿瘤中进行先期或辅助立体定向放射外科(SRS)。通常，直径大于3cm(相当于14 cm³的体积)的肿瘤不适合SRS，因为肿瘤控制不佳和长期辐射引起的显著毒性。最近的研究表明，对于大于3cm或体积≥14cm³的病变，SRS治疗是一种可行的选择，具有可接受的肿瘤控制和放射副反应(AREs)。有趣的是，对颅内“大”肿瘤并没有明确的定义，几乎所有的研究都将“大”肿瘤定义为体积>10cm³的肿瘤。在我们的实践中，我们遇到肿瘤体积超过20 cm³的患者，由于各种原因不适合手术，他们更喜欢SRS治疗而不是外放疗(EBRT)。本研究的目的是评估伽玛刀放射外科治疗(GKRS)治疗颅内大肿瘤(肿瘤体积≥20 cm³)患者的影像学和临床结果。

材料与方法

这是在我们机构的伽玛刀中心完成的一项回顾性队列研究。本研究纳入了连续8年(2012年1月至2019年12月)的靶体积大于20 cm³的良性或恶性病变患者，这些患者要么接受了术前治疗，要么接受了伽玛刀SRS辅助治疗，并进行了至少12个月的临床和影像学随访。该队列中的患者由于年龄较大或基于医学合并症的预测手术风险而不适合进行初级显微手术切除，或拒绝显微手术切除。

人口统计资料、临床表现、功能状态、影像学细节、放射生物学参数和随访的临床影像学结果均来自我们研究所伽玛刀中心的数据库。所有治疗均在Leksell Gamma Knife (LGK) Perfexion型设备上进行。SRS计划在Leksell 型GammaPlan (LGP)软件10.1.0版本中完成。靶体积可以手动勾画，也可以采用半自动体积分割模式勾画。在每次随访中进行靶体积分割以确定体积变化。记录每次随访时靶体积的变化，并将最后一次随访时的靶体积与治疗时的靶体积进行比较。无论是增加还是减少，至少要有15%的体积变化，都会被认为是显著的。靶体积变化小于15%被认为是稳定的。影像学证据显示放射性毒性，如脑水肿/坏死。放射性改变(RICs)被定义为SRS治疗后间隔内磁共振成像(MRI)上出现病灶周围T2加权高信号的任何证据(影像学RICs)。放射性坏死的定义基于T1钆增强MRI伴或不伴灌注研究，这取决于新增强的区域。当这种影像学改变与新的或恶化的神经系统症状相关时，它们被认为是有症状的RICs。使用statistical Package for the Social Sciences (SPSS®)version 26 (IBM®，Armonk, NY, USA)进行基本统计分析。

结果

对于颅内大肿瘤(≥20 cm³)，共有152例患者接受了GKRS治疗。其中，那些接受了至少12个月的临床和影像学随访的患者被包括在内。共纳入70例GKRS治疗前肿瘤体积≥20 cm³且随访≥12个月的患者。23例患者接受初始主要的GKRS, 47例患者因手术减压后残留/复发病变接受GKRS[表1]。大多数患者(n = 68)在指数治疗期间接受了单次分割的GKRS。考虑到接近视觉通路，对2例(2.8%)患者进行了剂量分割，以保持单次分割对视觉通路的最大点剂量小于8 Gy。

表1:患者及肿瘤特征

患者平均年龄41.9±13.6岁，11- 75岁，中位45岁。男性42例，女性28例，男女比例为1.5:1。平均随访34.2±17.1个月(12 ~ 85个月)。脑膜瘤31例，颈静脉球瘤18例，神经鞘瘤10例，垂体腺瘤3例，幼年鼻咽血管纤维瘤3例，斜坡脊索瘤2例，海绵窦血管瘤2例，血管外皮细胞瘤1例。在31例脑膜瘤中，3例为不典型(世界卫生组织[WHO] 2级)。3例垂体腺瘤中，1例为无功能腺瘤，2例为分泌生长激素(GH)的腺瘤[表1]。

放射外科治疗时平均靶体积为31.9±15.1 cm³(范围20.0 ~ 78.7 cm³)，中位数为25.45 cm³。靶区平均辐射剂量为16.5±5.0 Gy(范围12-25 Gy)，中位数为14 Gy。平均处方等剂量线为50%。放射外科的平均持续时间为124.1±51.5分钟，中位时间为122.05分钟(范围为38.4-227.8分钟)。每个靶标传递辐射剂量的等中心点数平均为23.59±8.88个，中位数为23个，范围为11-47个[表2]。大多数(约97%)患者接受单次分割GKRS，边缘剂量为12 Gy(50%等剂量线)。在所有良性病理中，12-Gy体积≥肿瘤实际体积的90%。在恶性肿瘤中，剂量取决于多种因素，如治疗神经外科医生的偏好和接近关键结构。然而，在所有病例中，处方剂量照射≥90%的肿瘤体积。

表2:GKRS治疗参数

示范病例

一位62岁的男士向我们提出了进行性右侧听力丧失和耳鸣2年，失衡6个月。他患有2型糖尿病，过去15年。5年前因不稳定型心绞痛接受经皮冠状动脉介入支架植入术，此后一直接受抗血小板治疗。纯音测听显示右侧深度感觉神经性听力丧失。对同侧听力预后不良进行了解释。他被告知各种管理办法和所涉及的风险。考虑到风险，他和他的家人选择了GKRS治疗。患者在局部麻醉下，使用LGK Perfexion型进行了基于框架的GKRS，处方剂量为12 Gy, 50%等剂量，使用19个等中心。肿瘤体积21.6 cm³;90%的肿瘤体积受照12 Gy(覆盖率)，选择性98%，梯度指数2.87，照射时间57.2 min。脑干受照最大剂量为11.7 Gy，平均受照剂量4.2±1.9 Gy。病人对放射外科治疗的耐受性很好。1年后的随访MRI显示病变大小稳定。3年后进一步随访MRI显示肿瘤明显缩小至6.2 cm3，随访6年仍保持不变[图1]。未观察到RICs。共济失调逐渐改善。在计划如此大的肿瘤时，我们严格限制约束脑干和其他危险器官(OARs)的剂量，并保持肿瘤体积覆盖率至少90%。

图1:(a)右侧前庭神经鞘瘤的伽玛刀计划(示范病例)，显示肿瘤边缘(红色)、脑干(洋红色)、12 Gy等剂量线(黄色)、10 Gy等剂量线(绿色)。(b)体积和剂量学数据。(c)脑干DVH。(d)肿瘤的DVH (e) GKRS时(表上)、随访1年(表中)、随访3年(表下)的对比增强图像，显示肿瘤在3年时明显缩小。DVH =剂量-体积直方图，GKRS =伽玛刀放射外科

结果

体积变化-在最后一次随访脑部MRI时评估病变的体积变化[[表3]。在70个病灶中，48个(68.6%)减少，16个(22.8%)保持稳定，6个(8.6%)在最后随访时增加[图2]和[表4]。总的来说，64个(91.4%)病变在最后一次随访时没有进展(减少或保持稳定)。增大的6个病变包括3个不典型(WHO 2级)脑膜瘤、1个颈静脉球瘤、1个前庭神经鞘瘤和1个斜坡脊索瘤。31例脑膜瘤中，22例(71%)减少，6例(19.3%)保持稳定，3例(9.7%)增加。18例颈静脉球瘤中，11例(61.1%)减少，5例(27.8%)保持稳定，2例(11.1%)增加。在10个神经鞘瘤中，6个(60%)缩小，3个(30%)保持稳定，1个(10%)增大。其他肿瘤体积减小的有3个垂体腺瘤(1个无功能，2个分泌生长激素)，2个海绵窦血管瘤和3个JNAs。1例斜坡脊索瘤和1例血管外皮细胞瘤保持稳定[表5]。在随访32个月时，1例JNA患者肿瘤几乎完全消失，仅出现薄边缘强化[图3]。为便于说明，本文仅将少数不同肿瘤类型患者的放疗前后图像作为图(相关细节见图图例)，即颈静脉球瘤[图4]、镰幕脑膜瘤[[图5]、海绵窦血管瘤[[图6]。

图2:按初始GKRS（伽玛刀放射外科）治疗的时间顺序显示个体肿瘤大小随随访时间的变化。

图3:一名15岁男性青少年鼻咽血管纤维瘤患者的MRI对比增强扫描，他在其他中心接受手术切除失败，拒绝进一步手术，接受了GKRS治疗。上图为钆剂增强后的轴位、冠状位和矢状位图像(从左至右)，显示GKRS时的病变。下图为32个月后随访MRI的轴位、冠状位和矢状位(从左至右)，显示肿瘤几乎完全消失，颞硬脑膜和海绵窦残留线性增强。GKRS =伽玛刀放射外科，MRI =磁共振成像。

图4:27岁男性左侧颈静脉球瘤患者的MRI对比扫描，表现为左侧IX,X,XI颅神经麻痹，单次接受GKRS治疗(24 Gy至50%等剂量线)。上图显示钆增强后GKRS立体定向MRI轴位、冠状位和矢状位图像(从左至右)，叠加靶体积(红色轮廓)、24 Gy等剂量线线(黄色)、11 Gy等剂量线线(绿色)和脑干(洋红色)。下图为36个月后钆剂增强后的轴位、冠状位和矢状位图像(从左至右)，显示肿瘤大小轻度缩小。GKRS =伽玛刀放射外科，MRI =磁共振成像

图5:46岁男性镰幕脑膜瘤(WHO 1级脑膜上皮脑膜瘤)的MRI对比增强扫描，在其他中心进行肿瘤减压后转诊到我中心。他接受了单次GKRS治疗, 12 Gy至50%等剂量线。上图显示钆剂增强后GKRS立体定向MRI轴位、冠状位和矢状位图像(从左至右)，叠加靶体积(红色轮廓)、12 Gy等剂量线(黄色)和10 Gy等剂量线(绿色)。下图为52个月后钆剂增强后的轴位、冠状位和矢状位图像(从左至右)，显示肿瘤大小轻度缩小。GKRS =伽玛刀放射外科，MRI =磁共振成像，WHO =世界卫生组织

图6:左侧海绵窦血管瘤患者，55岁，女性，2003年手术。根据手术记录，她接受了肿瘤全切除术。然而，术后患者左侧视力下降，仅有光感和外展神经麻痹，未见改善。2005年之后，她没有继续跟进。2018年，她再次出现头痛。患者接受15 Gy至50%等剂量线的单次GKRS治疗。上图显示钆剂增强后GKRS立体定向MRI轴位、冠状位和矢状位图像(从左至右)，叠加靶体积(红色轮廓)，15 Gy等剂量线(黄色)和10 Gy等剂量线(绿色)。下图为40个月后钆剂增强后的轴位、冠状位和矢状位图像(从左至右)，显示肿瘤大小明显减小。GKRS =伽玛刀放射外科，MRI =磁共振成像

表3:作为补充材料提交

表4:影像学和临床结果及AREs

表5:肿瘤类型的体积变化

讨论

SRS是各种颅内病变的标准治疗方式，具有良好的局部肿瘤控制。传统上，由于考虑到SRS用于较大肿瘤时肿瘤控制率较差和伴随辐射性脑损伤，放疗一直保留在体积≤10cm³或直径≤3cm的颅内肿瘤。很少有推荐更严格的SRS治疗肿瘤大小阈值(直径≤2.5 cm或体积≤8ml)，因为SRS治疗的进展时间短，较大肿瘤的肿瘤控制率较低，Starke等人评估了体积≥8ml或直径≥2.5 cm的大的颅底脑膜瘤单次治疗的结果，并得出结论:肿瘤体积≤14ml更有可能获得有效的肿瘤控制。最近，许多作者都承认分期SRS适用于病变≤3cm或体积≥14ml。

本研究评估了大肿瘤(体积》20ml)患者接受单次或分期GKRS治疗的SRS的结果。在我们的70例体积>20cm3的肿瘤接受SRS治疗的患者中，只有6例(8.6%)肿瘤在平均34.2±17.1个月的随访时间内进展。其余肿瘤影像学未进展，48例(68.6%)肿瘤大小减小，16例(22.8%)肿瘤保持稳定。这些结果与先前报道的SRS治疗颅内大肿瘤的研究相当。Haselsberger等报道了20例患者，中位肿瘤体积为19.0 cm³(范围从5.4到42.9 cm³)，中位随访7.5年，肿瘤控制率90%，无临床恶化。Pendl等人报道了12例肿瘤体积在19 - 90 cm³之间的患者，按照30%-50%等剂量线处方以在10 - 25 Gy之间得边缘剂量，没有肿瘤进展或临床恶化。Fatima 等报道了74例患者，中位临床随访时间为32.4个月，中位肿瘤体积为16 cm3(范围10.1-65.5 cm3)，接受24.0 Gy的中位分割剂量，3年肿瘤控制率为96.5%，5年肿瘤控制率为91.1%，55.4%的患者临床改善。Starke等对75例颅底脑膜瘤患者进行了研究，这些患者的平均肿瘤体积为14.1±6.7 cm³(范围8.1-54.8 cm³)，他们的平均边缘剂量为13.5±3.5 Gy至30%-55%等剂量线，平均随访时间为6.5年，结果显示37例(49%)肿瘤体积不变，26例(35%)肿瘤体积减小，12例(16%)肿瘤体积增大。在本研究中，最后一次临床随访时，仅有2例(2.8%)患者神经功能障碍加重，23例(32.9%)患者神经功能改善，45例(64.3%)患者神经功能稳定。对于本研究中纳入的患者队列(体积>20cm3)，我们想在放射外科的背景下提出“巨大肿瘤”这一术语。在此之前，很少有作者探讨GKRS在体积》10cm³和20cm³的颅内肿瘤中的作用，他们认为这些肿瘤是大的，[14]，[16]，[19]

在我们的研究中，大多数病例(68,91.1%)接受了单次治疗。对2例肿瘤靠近视觉通路的病例进行剂量分割。1例蝶翼脑膜瘤残留，间隔2个月按50%等剂量线接受9Gy、7 Gy治疗。同样，另一例残留嗅沟脑膜瘤患者，间隔2个月按50%等剂量线接受8和6 Gy治疗。5例(7.1%)患者接受了重复放射外科治疗，其中3例为不典型脑膜瘤，1例为前庭神经鞘瘤，1例为颈静脉球瘤。大前庭神经鞘瘤患者在另一中心接受手术;但由于术中血流动力学不稳定，无法进行手术切除。病人拒绝再次切除。第一次GK时肿瘤体积为73.92 cm³, 12 Gy按50%等剂量线治疗。1年后，下降了40%，2年随访时没有进一步下降。2年后再次接受GKRS，剂量为12 Gy，按50%等剂量线。在5年的随访中，肿瘤体积进一步缩小至初始体积的20%，头痛和小脑性共济失调得到改善[[图7]。

图7:35岁男性大前庭神经鞘瘤继发性GKRS的对比MRI扫描。上图为GK MRI(钆增强后轴位、冠状位和矢状位，从左至右)，显示大面积残留病变，伴有明显的脑干压迫和幕上延伸。中图显示2年后第二次GKRS时的GK MRI(从左至右，钆后轴位、冠状位和矢状位)，明显降低。下图为初始GKRS术后6年的随访MRI(从左至右，钆后轴位、冠状位和矢状位)，肿瘤大小进一步缩小。GK =伽玛刀，GKRS =伽玛刀放射外科，MRI =磁共振成像

总体而言，平均随访时间约为3年，11例(15.7%)患者在GKRS治疗后的临床过程中出现急性放射毒性4例(5.7%)，病灶周围水肿4例(5.7%)(新发或既往水肿恶化)，脑囊性变1例(1.4%)，放射性坏死2例(2.8%)。AREs在医学上没有任何显著的发病率，除了一名颞叶放射性坏死患者出现新发癫痫发作，抗癫痫药物很好地控制了癫痫发作。文献报道不同病理的放疗后AREs的发生率在1.7% - 22.5%之间。在本系列中，相对较高的AREs发生率可能与肿瘤体积较大和处方剂量较高有关。然而，在最后一次随访中，只有1例颞叶囊性改变伴新发癫痫发作的患者有临床显著的ARE。据报道，放射外科相关并发症发生率约为7%-8%，通常发生在SRS治疗后平均11个月，很少发生在SRS治疗后3年。

局限性

该研究具有任何回顾性研究固有的局限性，并且存在选择和治疗偏倚。样本量很小，因为没有很好的定义GKRS治疗大肿瘤的适应证，而且是在个案基础上决定的，因此是一个异质性的群体。神经心理学评估将有助于更清楚地确定影像学上记录的ARE的临床意义。较长时间的随访可能会发现更多的AREs、继发性恶性肿瘤和其他并发症。较大样本量和较长随访时间的进一步研究可能会得出更有意义的结论。