FGF4：降糖潜在靶标
成纤维细胞生长因子4（FGF4）也称为卡波氏肉瘤FGF，在胚胎发育、细胞增殖和细胞分化的调节中起重要作用，是胚胎发生期间正常肢体和心脏瓣膜发育所需。
（数据来源AlphaFold）
FGF4由206个氨基酸组成，属于分泌型胞外蛋白，主功能域为31-206区段，1-30区段为信号肽引导蛋白分泌。
在成人中，FGF4主要存在于胃癌、卡波西肉瘤和乳腺癌等肿瘤中，正常生理条件下不产生。FGF4是第一个被定义为致癌基因的成纤维细胞生长因子，它在整个胚胎发育过程中表达。
（数据来源Protein Atlas） FGF家族的大部分成员已被确定为葡萄糖稳态的潜在调节剂，FGF诱导的FGF受体1c
(FGFR1c) 二聚化和活性的低阈值足以引起葡萄糖降低活性。重组FGF4（rFGF4）蛋白的长期治疗可改善胰岛素抵抗并抑制脂肪巨噬细胞浸润和炎症。与FGF1（泛FGFR配体）不同，FGF4具有更受限制的FGFR1c结合特异性，FGF4有效的抗高血糖和抗炎特性证明了其在治疗2型糖尿病（T2D）和相关代谢紊乱方面的巨大潜力。 （数据来源Ying L, et al. Nat Commun. 2021） rFGF4蛋白也可有效地使高脂肪饮食诱导的妊娠糖尿病 (GDM)小鼠的不良代谢表型正常化，同时在治疗GDM模型中胚胎的神经管缺陷方面非常有效。从机制上讲，rFGF4治疗可抑制两种GDM模型的促炎信号级联反应和神经上皮细胞凋亡。
肝脏FGF4的表达与人类患者和小鼠模型（在饮食挑战下诱导发展为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪肝炎（NASH））中病理分级呈负相关：肝脏FGF4的缺失会加剧由致肥胖的高脂肪饮食引起的肝脂肪变性和肝损伤，rFGF4的药理学给药减轻了的小鼠模型肝脏中的肝脂肪变性、炎症、肝损伤和纤维化。FGF4的这种有益作用主要通过激活肝FGF受体(FGFR) 4来介导，后者促进钙离子内流，进而激活CaMKK2-AMPK-Caspas6通路，导致增强脂肪酸氧化，减少肝细胞凋亡，减轻肝损伤。 （数据来源Song L, et al. Hepatology. 2022） 早前研究发现rFGF4在体外可刺激小鼠皮肤成纤维细胞基质金属蛋白酶9（MMP9）和VEGF受体1的表达，其与VEGF-A结合促进成纤维细胞迁移，加速糖尿病小鼠伤口愈合。 （数据来源Jazwa A, et al. Genet Vaccines Ther. 2010）
在人类和小鼠伤口模型中，FGF4响应于表皮角质形成细胞的再上皮化而在伤口边缘显着上调，FGF4的阻断导致人类离体皮肤伤口的再上皮化延迟，而rFGF4治疗促进再上皮化和伤口修复。rFGF4主要通过减少Slug的泛素化来促进p38 MAPK-GSK3β介导的Slug稳定化，从而促进角质形成细胞的迁移和增殖促进伤口再上皮化。
围绕FGFR（成纤维细胞生长因子受体）家族参与的多种癌症类型发病机制，选择来自与FGFR1结合的FGF4短肽序列作为癌症靶向剂，也是扩展靶向抗癌药物组合的有趣策略。其中一条FGF4短肽成功与单甲基奥瑞他汀E (MMAE) 偶联，对表达FGFR1的肺癌细胞系显示出显着特异性毒性。
插句题外话，FGF4也有过一段成药历史：Collateral及Cardium公司开发了基因疗法药物Ad5FGF-4（带有表达FGF4基因的5型腺病毒），借助FGF4促进新血管形成的血管生成，改善心肌缺血。然而，基因治疗的两项IIb/III期临床试验在完成前就被终止，因为出现了很高的安慰剂反应，而且该试验被认为不太可能证明采用的设计有益，事后亚组分析显示，仅女性患者的治疗具有实质性益处，最终该基因药物一度搁置了10多年，虽然又被提上临床日程，但从招募上显示不太被看好。
关于FGF4研究目前也还没有非常大的突破和新发现，期待科研工作者地继续深耕，早日在糖代谢领域开花结果。 |
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