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抗血管生成药物的使用不仅对消除癌症的战斗产生了影响，而且也导致了一些医疗并发症。随着抗血管生成药物在各种癌症和眼部疾病治疗中的应用越来越多，临床医师越来越需要明确这些药物的风险，并优化这些药物的使用，以减少皮肤副作用和伤口愈合并发症的发生率。此外，在使用抗血管生成药物治疗患者时，需要了解这一点，以免在进行外科手术时加剧潜在的伤口愈合并发症。最近，JAMA肿瘤学报道了一例口服卡培他滨而出现皮肤副反应的乳腺癌患者，在经过皮肤干预后继续使用卡培他滨治疗，她的皮肤炎症再未出现过。小编将通过此病例来聚焦抗血管生成药物相关的皮肤副作用，并尽力帮助大家能都正确看待这种皮肤副作用。 抗血管生成药物编年史 近些年来，各种血管生成抑制剂药物被用于某些类型的肿瘤，并取得了令人鼓舞的结果，为接近癌症开辟了一条重要的途径，无疑将在未来得到更好的探索。然而，这些药物在大约90%的治疗患者中会引起皮肤毒性。恶性肿瘤的生长伴随着血管的增生，这一观察是100多年前提出的。1968年，人们首次提出了肿瘤细胞产生促血管生成物质的能力的假设，而正是在1971年，福克曼提出了关于抑制癌症血管生成的治疗潜力的假设，开创了癌症研究的新时代。阻断血管增生可以抑制恶性肿瘤的生长和转移，这一充满希望的想法导致了在福克曼发表文章后的几年里对促进和抗血管生成因子的热烈搜索。这些年艰辛研究的结果是一些血管生成抑制剂分子，如索拉非尼、舒尼替尼和贝伐珠单抗，被美国食品和药物管理局批准用于治疗不同类型的癌症，还有许多分子的疗效正在不同阶段的临床试验中进行评估。
经典抗血管生成药物 索拉非尼 索拉非尼是一种多激酶抑制剂，被美国食品和药物管理局批准用于治疗晚期肾细胞癌和肝细胞癌。它是口服给药，半衰期为25-48小时。它抑制多种酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子受体家族（VEGFR 2, 3）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、干细胞生长因子受体（c-KIT）、Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）、由ret原癌基因（RET）编码的胶质细胞衍生的神经营养因子受体，也抑制RAF激酶（RAF-1和B-RAF）。 舒尼替尼 舒尼替尼是一种口服的多激酶抑制剂，半衰期为40-60小时，它还能抑制某些酪氨酸激酶（RAF-1和B-RAF）。它还抑制某些酪氨酸激酶，如VEGFRs 1、2和3，PDGRalpha和PDGFRbeta，集落刺激因子受体1型（CSF-1R），c-KIT，胶质细胞衍生的神经营养因子受体（RET）和FLT3。它被FDA批准用于治疗难治性、转移性或由于对甲磺酸伊马替尼治疗不耐受或耐药的晚期胃肠道间质瘤（GIST），治疗晚期或转移性肾细胞癌和不可切除或转移的胰腺神经内分泌肿瘤。它还被证明对结肠癌和乳腺癌的治疗有效，并有报道称转移性皮肤附件癌的病情稳定。 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗是一种重组的人源化抗血管内皮生长因子单克隆抗体（93%为人类，7%为鼠类），自2005年起可用于治疗结直肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、卵巢癌和输卵管癌或原发性腹膜癌，与其他抗肿瘤药物联合使用9。它以静脉注射的方式给药，并通过与所有VEGF异构体结合来发挥其抗血管生成的作用，导致内皮细胞的数量和肿瘤组织中微毛细血管的数量减少，以及血管渗透性的降低。 抗血管生成药物的皮肤副反应 抗血管生成药物的许多副作用与经典化疗药物产生的副作用相似，如皮疹、粘膜炎、脱发、干燥症或瘙痒症。常见抗血管生成药物的副反应如下图所示，根据频率及案例数进行了排序。
JAMA案例展示 一名56岁女性因转移性激素受体阳性、erbb2阴性乳腺癌就诊。患者患局部晚期疾病，正在侵犯其右乳房上的皮肤，并且转移至胸椎和腰椎、肝脏、纵隔、腋窝和腹膜后淋巴结。患者在接受哌柏西利和阿那曲唑一线治疗后疾病进展。氟维司群和紫杉醇的后续治疗也发生了疾病进展。患者接受了卡培他滨治疗;治疗6周后，患者手脚出现一些红肿，随后自行消退。 患者随后到诊所就诊，前臂、面部、胸部和上背部出现瘙痒、红斑、鳞屑斑和丘疹。皮疹已出现3周，最近恶化。她的手掌和脚掌幸免于难。皮疹对外用克林霉素、口服索美洛或多西环素治疗无应答。患者有大量日晒史，但无皮肤癌病史。 最后，医师为该患者开出了0.1%曲安奈德乳膏，用于缓解症状。在随后的卡培他滨治疗周期中，患者未再出现炎症发作，皮损最终消退。
关于卡培他滨的案例讨论 卡培他滨是一种口服生物可利用的氟尿嘧啶前体药物，最初被美国食品药品监督管理局批准用于治疗乳腺癌和结直肠癌，此后获得了用于各种实体肿瘤的额外适应证。该药物在靶组织中代谢为活性氟尿嘧啶后，通过并入DNA表现出细胞毒性作用，随后出现链断裂、RNA合成抑制和胸苷酸合成酶抑制。卡培他滨有几种与皮肤相关的不良反应，如掌跖红肿感觉障碍、白癜风、瘙痒症、皮炎、脱发、甲剥离和原有光线性角化病(AKs)的炎症。 光线性角化病由角质形成细胞的不典型增生引起，具有恶性转化的潜能。主要发生在慢性阳光暴露的皮肤区域，如秃发的头皮、面部、前臂背侧和手，是老年人最常见的皮肤癌前病变目前有许多治疗ak的方法，其中最常用且最成功的是局部应用氟尿嘧啶 。美国食品药品监督管理局批准后不久，在接受卡培他滨治疗的患者中，描述ak炎症的病例被发表。在报告结局的所有病例中，ak的炎症部分或完全缓解。因此，这一效应应被视为治疗性的，卡培他滨不一定要停止治疗。 卡培他滨引起ak炎症的潜在机制与在任何使用氟尿嘧啶治疗的癌症中观察到的直接细胞毒性作用相似。通过抑制胸苷酸合成酶而干扰DNA和RNA合成导致双链DNA断裂是其细胞毒性作用机制的关键。当全身性给药时，卡培他滨在细胞增殖活跃的区域表现出优先累积。这与皮肤的放大反应和由此产生的炎症有关，而不影响正常皮肤。 正确看待抗血管生成药物的皮肤副反应 血管生成抑制剂在晚期恶性肿瘤治疗中的应用使癌症的治疗获益。这导致它们被用于治疗新生血管性疾病。虽然抗血管生成药物已被证明对癌症治疗有益，但它们也会引起严重的皮肤毒性，并导致伤口愈合并发症。随着血管生成抑制剂用于治疗越来越多的恶性肿瘤，临床医师和外科医师将更需要管理患者护理，以减少潜在的伤口愈合并发症。目前，抗血管生成药物均采用个体化给药，但随着抗vegf药物治疗后肿瘤耐药发生率的增加，目前尚未考虑联合多种抗血管生成药物。联合治疗策略极有可能增加伤口愈合并发症的发生率和严重程度。因此，成功管理这些药物对于降低皮肤副作用和伤口愈合并发症的严重程度变得重要。虽然有大量关于伤口愈合并发症的研究，但大多数都是小样本量的回顾性研究。在大多数情况下，这些研究不足以精确描述伤口愈合并发症或皮肤副作用的风险。因此，需要进一步的研究来识别伤口愈合并发症的风险，并优化管理指南，以降低伤口愈合不良和皮肤不良事件的发生率。 参考文献： 1.Sibaud V, Garrido-Stowhas I, Cottura E, Chevreau C. Effets indésirables dermatologiques des thérapies ciblées antiangiogéniques [Dermatologic side effects induced by new angiogenesis inhibitors]. Bull Cancer. 2011 Oct;98(10):1221-9. French. 2.Pierro MJ, Zhang AJ, Chaudhary LN. Worsening Rash in a Patient With Metastatic Breast Cancer. JAMA Oncol. 2023 Apr 1;9(4):564-565. doi: 10.1001/jamaoncol.2022.6895. PMID: 36795394. 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 |
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