唑啉草酯

一、物化性质和作用机理

唑啉草酯原药是白色无味粉末状固体。熔点为120.5～121.6℃，蒸气压为2.0×10-4 mPa（20℃），相对密度为1.16（21℃）。25℃时，水中的溶解度为200mg/L，在有机溶剂丙酮中溶解度250g/L、二氯甲烷中溶解度＞500g/L、乙酸乙酯中溶解度130g/L、甲醇中溶解度260g/L、甲苯中溶解度130g/L。稳定性：水解DT50值为24.1d（pH4）、25.3d（pH5）、14.9d（pH7）、0.3d（pH9）。　唑啉草酯属于新苯基吡唑啉类除草剂，为乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂。其作用机理主要是造成脂肪酸合成受阻，进而导致细胞生长分裂受阻，杂草植株死亡，具有内吸传导性。该产品主要用作谷物田苗后除草剂，用于防除禾本科杂草。

二、开发过程          

1997年，先正达首次发现，2006年在英国登记上市；2006年，唑啉草酯由先正达在加拿大、美国、英国、德国、澳大利亚和新西兰等国首先上市；2010年，唑啉草酯进入中国市场。唑啉草酯上市10多年来，市场已遍及欧洲、美洲、亚太和南非等50多个国家和地区，从上市之初年销售额就一直1亿美元以上，跻身于全球前十大除草剂之列。2019年，唑啉草酯的全球销售额为4.73亿美元。

三、专利情况和国内登记

唑啉草酯化合物专利（WO9947525，中国专利CN1185234C）已于2019年3月10日到期。其欧洲专利（EP1062217）获得的SPC保护也于2020年9月21日到期。唑啉草酯多个复配产品的欧洲专利也同时获得了SPC保护，其保护期得到了延长。唑啉草酯＋炔草酯＋解草酯复配（EP1209972）延长保护至2025年4月19日；唑啉草酯＋炔草酯＋双氟磺草胺复配（EP1209972）延长保护至2025年9月5日；唑啉草酯＋炔草酯复配（EP1209972）延长保护至2021年1月24日；唑啉草酯＋双氟磺草胺＋解草酯复配（EP1209972）延长保护至2025年9月4日；唑啉草酯＋双氟磺草胺复配（EP1209972）延长保护至2024年12月17日。

四、合成工艺CN108864144          

目前已知的合成工艺如下两种方法。

第一种是将溴苯化合物与吡唑并二氮杂化合物在过渡金属催化剂催化下进行偶联反应，得到吡唑二酮化合物，然后再与特戊酰氯进行反应得到唑啉草酯。第二种工艺是通过丙二酮类化合物与氧杂二氮类化合物，在原位进行关环得到吡唑环，也就是吡唑二酮类化合物，然后再与特戊酰氯进行反应得到唑啉草酯。

在上面两种反应工艺的基础上，衍生出很多合成工艺和路线，主要都是围绕着溴苯类化合物和苯基丙二酮类化合物的合成展开。

1、丙二酮类化合物相关合成工艺

WO0078881A报道了以3,5-二乙基苯酚为原料，与氯甲酸乙酯成酯，再进行Blanc氯甲基化反应，随后与氰化钠或氰化钾进行取代反应得到氰甲基苯类化合物，再进行酚基修饰、三甲基铝甲基化、氰基水解、乙酯化反应得到一羰基苯化合物，最后再与碳酸二乙酯反应得到二羰基化合物。然后做到唑啉草酯，一共10步反应，总收率为11.6%。路线步骤非常繁琐，使用到了剧毒氰化物、三甲基铝，仅限于研发，不能用于工业化生产。

2011年，Michel Muehlebach报道了以对甲基苯胺为原料，经苯环上的二溴化、重氮化、Cu催化的1,1-二氯乙烯偶联，得到1,1,1,-三氯2-苯基化合物，再经过水解、二羰基化、偶联、氢化还原得到关键中间体二羰基化合物，经过酯的胺解和特戊酰氯的亲电取代得到目标产物唑啉草酯。反应共8步，总收率为20.9%。但总体合成路线过长，用到了不易存储和使用的试剂，如亚硝酸酯、三丁基乙烯基锡、二氯乙烯，还使用贵金属催化的偶联反应以及氢化还原反应等。不能用于工业化生产，仅限于实验室研发。

陈立鹏报道了以2,6-二乙基-4-甲基溴苯为原料，在钯催化剂和强碱条件下与丙二腈进行偶联反应，得到２-（２,６-二乙基-４-甲基苯基）丙二腈，收率为92.8％。此外，Anita对该条件进行了条件筛选，在N2条件下，2%二三苯基磷二氯化钯催化剂，叔丁醇钠做碱的条件下，可以当量转化。得到的丙二腈化合物再进行水解等反应可以很方便得到二酮类化合物。该反应条件相对还是比较苛刻，但是相对前面的反应路线来说简单的很多。

专利ＣＮ１０８２６４４６３Ａ、ＣＮ１０８２６４５１７Ｂ、ＣＮ１１１１０８０９３Ａ中报道了合成丙二腈苯类化合物的工艺方法，该方法是通过小分子合成芳环的方法。以2-乙基-3-氧代己酸乙酯为原料，在强碱条件下与异丁烯醛反应得到环己二烯酮类化合物，然后在四氯化钛条件下，酮与丙二腈反应得到亚环己基丙二腈，然后再Pt/C进行芳构化反应得到丙二腈苯的中间体。总收率在75-80%。该工艺方法步骤相对较长，但是步骤并不复杂，且反应较为简单，但是使用了四氯化钛这种催化剂后处理较难，如果收率可以优化的更高，就更有价值。

专利ＣＮ１１０５２６９２７Ｂ报道了以2,6-二乙基-4-甲基苯胺为原料，与二氯乙烯进行Sandmeyer反应，再进行水解和取代反应得到二酮类中间体。总收率60-70%，收率不高。

专利ＣＮ１０９０９６１０６Ａ报道了以2,6-二乙基-4-甲基溴苯为原料，经过格氏反应得到苯甲醛，再通过还原、氯化、格氏反应得到苯甲酸，最好酯化、取代得到二酮类中间体。收率也是在60-70%。

上述两篇专利得到二酮类中间体的收率不高，且第二种工艺复杂，不适合工业化生产。

2、溴苯类化合物

专利CN 108864144A报道了以2,6-二乙基-4-甲基苯胺为原料，经过Sandmeyer反应进行溴化反应，得到溴苯，然后在过渡金属催化下与吡唑并二氮杂中间体进行偶联反应得到唑啉草酯。该反应简单，但是使用贵金属催化剂，收率很低，在30-50%之间，特别是偶联反应收率很低，不过还是有优化的价值。

目前主流的合成工艺还是先得到二酮类中间体，然后与氧杂二氮类中间体反应关环得到吡唑环，然后再与特戊酰氯进行反应得到唑啉草酯。关键点就是如何得到丙二酮类化合物，现在比较适合工业化的路线就是先通过丙二腈苯中间体进行水解得到丙二酮类中间体，丙二腈中间体还是先正达的工艺比较合适。但是溴苯偶联的工艺还是具有一定优化价值。