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估计没啥人看，但是就想写这个方向。 基因突变造成的遗传疾病是基因编辑技术最应该解决的疾病领域，也是最有可能最先解决的领域。 然而随着BEAM，VERVE等公司相继折戟，这个Cure的希望似乎越来越远了。 2022年11月12日，Intellia公布了NTLA-2002的最新临床结果，令人振奋。 当然这只是I期，还很遥远。 也总算是有了希望吧。  HAE  遗传性血管性水肿（Hereditary angioedema, HAE）是一种严重且可能危及生命的疾病，会导致急性肿胀（突然发作）、疼痛和生活质量下降。 HAE是一种罕见的常染色体显性遗传疾病。 患者由于体内缺乏C1酯酶抑制物（C1INH）或其功能存在缺陷而导致四肢、颜面、生殖器、呼吸道和胃肠道黏膜等身体多个部位毫无征兆地发生急性水肿，严重影响日常工作、学习、生活和情绪健康。 据文献报道，全球范围内约每50,000人中即有1人患病 以上是干干巴巴的描述，我也经常会直接翻过去，不看。 都是罕见的，谁在乎。 但是这玩意真正发生到了患者身上，却真的可以致命。 因为水肿可能是发生在喉部，稍有救治不及时就可能… 根据我国《遗传性血管性水肿的诊断和治疗专家共识》，目前的治疗急性发作药物有血浆激肽释放酶抑制剂艾卡拉肽、缓激肽受体拮抗剂爱替班特等。 2018 年 8 月美国 FDA 批准了全人源单克隆抗体 Lanadelumab 抑制血浆激肽释放酶，用于12 岁以上患者的长期预防。 当然，这要么就是急性发作期的临时治疗，要么需要长期服药。 有没有一种治愈的方法呢？ CURE 基因编辑治疗领先生物技术公司Intellia提出了一个新的方案：干掉KLKB1基因。
通过Knock-out KLKB1基因使得激肽释放酶表达降低，进而减少缓激肽产生，从而阻止HAE的发生。 据说KLKB1失活好像问题不大（Girolami B. et. al., Acta Haematol 2010;123:210–214），那就是他了。
早在2020年（注2）Intellia就公布了他们在灵长类动物身上的KLKB1基因编辑试验结果，显示了其通过LNP系统将有效载荷递送到肝脏的能力。 最高的达到了超过70%的肝细胞编辑效率，这几乎是理论值的上限。
而且这种编辑效果是长期有效的（注3），单剂治疗后，其效果至少持续了48周（1年）。
2022年11月12日，Intellia公布了NTLA-2002的NCT05120830临床试验的中期结果。 这是一个1/2期临床研究项目，目前1期入组10个患者。 截至2022年9月28日，25mg组3人，50mg组4人，75mg组3人。 目前50mg组还没达到最低16周的观察期。
I期嘛，当然要看安全性，从公布的结果来看，基本没有严重的不良反应。
当然，顺便看下有效性。 可以发现，给药后，患者最短2.3个月没有发作，最长的10.6个月没有发作。 所有的两组都显示了有效性。 如果如动物实验所示，NTLA-2002能够使患者长期免受疾病困扰，这将是一个多么令人振奋的消息。
除了Knockout的方案，Intellia还开发了Insertion策略。 在针对AATD（Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症）的疗法上可谓独树一帜（注4）。 首先使用LNP将基因编辑系统导入肝脏，干掉突变的SERPINA1基因。
然后通过LNP+AAV系统，将正常的SERPINA1基因转入。 这个方案确实有意思， 在小鼠模型上也确实看到了效果。
希望一切顺利吧。  Intellia
公司成立于2014年，总部位于美国马萨诸塞州剑桥市，Jennifer Doudna作为公司创始人之一，那可是最好的招牌。 华裔生物学家张锋、法国科学家Emmanuelle Charpentier、美国科学家Jennifer Doudna。 张锋和Jennifer Doudna利用CRISPR/ Cas专利技术率先创办了Editas，Emmanuelle Charpentier则创办了CRISPR Therapeutics。 后因专利纠纷Doudna离开Editas参与创办Intellia 公司成立后融资非常顺利，很快完成了两轮8500万美元的融资，包括制药巨头诺华的money。
仅仅用了2轮融资和2年的时间，Intellia就于2016年2月3日登陆纳斯达克，2016年5月6日IPO上市，股票代码：NTLA。 目前市值43.24亿美元。 除了咱们刚才提到的in vivo产品线，Intellia还拥有ex vivo体外细胞治疗产品线。
疾病领域涵盖镰刀细胞贫血、血液瘤、实体瘤等，既包括TCR T也包括即用型（allogeneic）CAR-T疗法。 可谓是五花八门，应有尽有。 在收入水平上，Intellia还是有点东西的，
根据其公布的2022年Q3财报（注5），当季营收1326.6万美元，亏损仅为1.13亿美元。 少亏，就等于多赚。 不过我们也必须注意到一个问题，Intellia的in vivo产品线几乎都是罕见病领域。 这个领域不仅面临着病例少的问题，还有一个致命的问题： 大多数病人被误诊。 当然Intellia也意识到了这个局限性。 显然它眼中的疾病领域要更加宽广。
更宽广的应用领域，也就意味着更多患者被治愈的可能。 当然顺便赚点钱就更好了。 （完，ps：发现BEAM,PRIME,CARIBOU都写过了呀） 近期文章： Bionano&Nabsys|大家都是做SV测序，差距咋就这么大呢？ 周末闲聊第4期|MGI&Illumina相互“偷家”，推荐几个牛人的号 Natera|2022Q3营收2.1亿美元，51.75万次检测，调高全年财务指引，然而又跌了 Cue Health|一家靠COVID-19检测为生的公司在政策改变之后有多惨？ PacBio|2022Q3营收3231.1万美元，毛利1354.7万美元，同比双双下降，亏了7697.1万，股票却大涨 Singular|On track！泪目，终于要在2022Q4看到Singular G4测序仪了! Akoya|2022Q3营收1885.2万美元，同比大增40%，第三次调高全年财务指引，然而...还是跌了 NanoString|2022Q3营收下降20%，亏损3669万美元，裁员10% Guardant|2022Q3财报-营收1.17亿美元亏损1.62亿美元并调低全年财务指标 Exact Science|2022年3季度营收增长20%并调高全年财务指引 10X Genomics|2022单细胞的领头羊公布第三季度财报，增收不增利与诉讼小能手 周末闲聊第3期|聊聊燃石、泛生子、BioNano、Myriad... Illumina|2022年Q3营收11.2亿美元，巨亏38.16亿美元，终极寒气到来
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