全球视野，深度视角各位股东，大家早上好。 最近没什么能聊的，上海的朋友们也都能羊尽羊了。 我看同行们也是无聊的很，Fierce Bio的文章被翻来覆去的翻译。 也是难为他们了，当然，我更惨。 没有了素材，又不想跟风，难~ 所以今天就来盘一盘最近BEAM的动向。 水平有限，难免有错漏，欢迎各位股东不吝赐教。 P2本来是转载COVID-19的文章，结果是太敏感了，夹了。 这就是为啥今天失约了~  镰刀型细胞贫血 
SCD（Sickle cell disease）是一种单基因病，而且是一种HBB基因的单碱基突变造成的遗传疾病。 目前美国大约有10万例SCD患者，而BEAM针对此疾病领域之前也推出过自己的治疗方案，这就是BEAM-101/102。
但是吧，这里有个问题，必须用白消安等化疗药物对骨髓中的HSC进行处理，而这类药物是往往是杀敌一百损失一千的主。
而CD117是一个合适的靶点，来识别HSC，避免对其他正常细胞的杀伤。 但是直接使用CD117抗体又会杀伤移植的正常HSC，这时候就应该请出我们今天的主角：ESCAPE了。
ESCAPE （Engineered Stem Cell Antibody Paired Evasion），包括ESCAPE-1和ESCAPE-2两种策略。 近日，在64届ASH年会上，BEAM公开了其最新的镰刀细胞贫血治疗方案的临床前数据。 当然，偷偷告诉大家，这玩意其实大部分数据今年6月27 FASEB Genome Engineering Conference上BEAM就发过了。 大家知道就可以了，不必拆穿。
ESCAPE1
ESCAPE1策略非常简单直接，主要通过使用多重ABE基因编辑技术，编辑CD34+ 细胞产生eHSCs（engineered hematopoietic stem cell），包括： 1、eHSCs包含编辑过的CD117基因，通过基因编辑技术在其胞外域引入了一个错义突变； 2、eHSCs对HBG1/HBG2基因进行编辑，重新激活胎珠蛋白（可以治疗镰刀型贫血）； 至此，如果使用特定的anti-CD117抗体对细胞进行处理，那么未经工程化的HSPCs（hematopoietic progenitor cells）将会被消灭，而eHSCs将不受影响。 为此，BEAM还筛选出了高affinity的anti-CD117 mAb，命名为mAb-7（认真的么？）。
这几张图是说明，体外细胞试验中mAb-7跟WT（wild-type）的CD177结合很好，但是突变过的结合很弱。
且，改造过的CD117可以在与SCF （stem cell factor)正常结合，mAb-7处理后仍然能保持活性。
体外检测也发现，对CD117的编辑并未影响HBG1/2，而且经过多重基因编辑，CD117和HBG1/2的编辑效率均超过了80%。
体内试验也证实了这套系统的有效性。 从图中可以看出，与对照相比，经过基因编辑的CD117和HBG1/2比例极高。 而未经编辑的经mAb-7处理过的小鼠，CD34+细胞几乎不存在了。 稍微总结下，通过采用ESCAPE1这个策略，可以通过mAb-7来去掉有问题的HSPCs，为重新激活HBG1/2基因的HSPCs让路。 这样，就通过常染色体的基因编辑达到了近乎根治镰刀型细胞贫血的目的。  ESCAPE2
ESCAPE-2的目标很简单，那就是解决目前自体造血干细胞移植的痛点：骨髓抑制剂的使用。
于是我们记起了ESCAPE-1中的CD117 基因编辑技术，同时引入了对镰刀β-珠蛋白的基因改造，使其成为无害的Makassar β-珠蛋白。
不过从实验结果上来看，编辑效率似乎不如ESCAPE-1的高啊，勉强达到了80%的水平。
同时，经过基因编辑的细胞成功逃离了mAb的黑手。 这里需要注意的是，这个对CD117基因的编辑有可能k与ESCAPE-1的不同，用的处理的抗体也可能不同（也可能相同）。
在这里还特意展示了突变型的CD117功能也是ok的（ESCAPE-1的也ok）。 在体内，实验中，这个mAb也是很厉害的，确实做到了干掉突变型的HSPCs能力，在8周后，几乎全部玩完。
当然，这个结果发表的比较突然，因为后面没看到eHSCs的体内实验结果。 最后
当然，我仍然相信这只是BEAM征途的中间一步，毕竟还是不够完美。 仍然是ex vivo的技术路线，仍然没有进化到最后一步的in vivo基因编辑。 但是呢，BEAM还是在进步。 甚至我相信，目前BEAM所关注的疾病领域仅仅只是他们用以积累知识的试金石。 先活下来，赚点钱，然后改变世界。 这不香么？ （完） 近期文章： “帝国坟场”- Synaptogenix 的Alzheimer II期临床试验失败，股价拉闸74% 棋差一招，摁在地上摩擦|Guardant Health新临床结果公布，被投资者无情抛弃 周末闲聊第9期|关键词IPO，真迈/弈柯莱/Illumina/MGI/Singular OncoCyte，燃石合作伙伴之一|撑不住了，裁员40%，包括COO和CSO Helix和U.S.CDC继续合作，监控包括COVID-19在内的泛呼吸道病毒 稍微蹭下热点|基于WBE的COVID-19监测或许可以更进一步精准预见下一个可能爆发的疫情 约15.5万人遗传相关数据报告开始交付，NIH All of Us项目最新进展公布 Amyris vs Ginkgo|同样都是合成生物学，B2C还是B2B，这似乎是一个永恒的话题 AlloVir|ALVR105同时针对6种病毒的现货型特异性T细胞疗法二期临床结果积极，吉利德早已入局 周末闲聊第8期|Yescarta遭遇“退货“/Illumina/Element/MGI 10X Genomics Xenium|时尚是个圈，空间转录组貌似也是，Xenium开始发货
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