全球视野，深度视角各位股东，大家早上好。 今天想挑战下自己，谈谈蛋白测序。 牛人 蛋白测序并不是一个新兴的事物，基因测序的祖师爷Frederic Sanger。 牛人有的时候是天生的，分别在1952年和1951年确定牛胰岛素A和B的两条多肽链的完整氨基酸序列，而且此时的Sanger博士还是“带资入组”，原因就是喜欢科学。 因为这一成就，1958年获得了他的第一个诺贝尔化学奖。 也许是对蛋白失去了兴趣，祖师爷又去搞DNA测序，并发明了“双脱氧”链终止法DNA测序，也就是“Sanger Sequencing”。 由于这一成就，1980年祖师爷又拿了个诺贝尔化学奖。
当然，今天我们要提到的一个人虽然比不上Sanger祖师爷，但也是能列入名人堂的。 与Sanger博士不一样，他的成就更倾向于商业方面，但是仍然不能掩盖其熠熠生辉的成就。 他就是Jonathan Rothberg，Ion Torrent创始人和半导体测序发明人。 1991年，还在耶鲁上学的时候Jonathan就创立了CuraGen，后来1993年CuraGen上市，次年市值50亿美元。 2000年，Jonathan又成了454 Life Science（CuraGen子公司）的CEO，后来被Roche以1.4亿美元收入囊中。 2004年创立RainDance，2007年创立Ion Torrent，这两个公司只要是生命科学届的相信都是无人不晓。 然而这并不是全部。 2011年创立Butterfly Network掌上超声系统，2021年上市。 2014年创立Hyperfine致力于便携MRI系统研发，2021年上市。 …
这依然不是全部，还有一个上市公司是咱们今天准备介绍的：Quantum-Si。 至此，相信大家对Quantum-Si有了一个直观的认识了。 公司 Quantum-Si成立于2013年，创始人就是Jonathan Rothberg本人。 公司致力于研发基于半导体芯片的实时单分子蛋白测序技术，2021年通过SPAC（Special Purpose Acquisition Company，又叫空白支票公司）合并上市，股票代码QSI。 合并当时股价大概12美元/股，目前大概1.89美元/股。
公司现任的CEO是业界老熟人，Illumina前VP和General Manager Jeff Hawkins。 值得注意的是，Jeff Hawkins是在2022年刚刚接手CEO的职位。 2022年2月，前CEO John Stark被宣布辞职（注1），即便他跟Tony Stark可能都姓Stark，毕竟钢铁侠只有一个。
技术 那么，Quantum Si是用什么技术来实现其蛋白测序的呢？
其实跟当年祖师爷Sanger博士的蛋白测序从根本上来说，并不大（注2）。 目前常见的二代测序（NGS）是Illumina的SBS（sequence by synthesis，边合成边测序）。 也就是在模板基础上合成新链的同时，进行测序。 QSI（Quantum Si）的蛋白测序技术则是反过来的，可以理解成“边切除边测序”。 总共分5步： 1，先对蛋白打断为多肽，形成一个文库（library），在半导体芯片微孔固定单个多肽分子。
2，使用染色标记的识别器（recognizer），通过与N端残基的结合与解离的动力学（每个氨基酸10s-100s的脉冲变化），检测短肽的N端的残基（N-terminal amino acid, NAA）。 3，接着，氨基肽酶（aminopeptidase，cutter）依次将NAA从短肽上切除，从而暴露新的NAA供识别器结合。 4，重复步骤2和3。 5，信号解读，得到氨基酸序列 Recognizer是其中的关键，目前公司拥有能够识别苯丙氨酸（F）、酪氨酸（Y）以及色氨酸（W）的PS610。 能够识别亮氨酸（L）、异亮氨酸（I）以及缬氨酸（V）的PS961。 能够识别精氨酸（R）的识别器PS691。
当然，这里面还有很多其他问题需要解决，比如说目前识别器只能识别7种氨基酸，对22种氨基酸覆盖还是不够的，还有就是当一个孔里有多个不同recognizer和cutter, 如何保证recognizer和cutter 按照顺序交替工作。 有兴趣的同学可以参考注2的文章。
QSI这种方法设想的是这样一个场景：通过检测获取到多肽氨基酸序列（目前是7种氨基酸的组合和顺序），利用这个序列在蛋白库中进行比对，达到鉴定这个蛋白的目的。 说穿了，其实还算不得对整个蛋白的顺序进行de novo的测序，也算是一种re-sequencing技术吧。 最新的消息是公司的识别器已经能识别15种氨基酸了（注3），那么离真正的实时单分子蛋白测序也许不远了呢。 产品
2022年12月20日，QSI宣布其第一台新一代单分子蛋白测序平台-Platinum正式发布。 QSI给出的定价是70000美元一台，四舍五入几乎等于不要钱。
其大小仅为8.25X9.9英寸大小，目前使用的芯片包含2M测序孔，并且可能扩展到千万级。
试剂上面，其实也不贵（注3），根据其公布的价格是在1000美元一套，包含文库制备和蛋白测序的全套耗材。 良心啊。
QSI认为，在他们之前，研究蛋白的只能归类为Analog（模拟电路），只有QSI（和其他两家）才称得上是新一代的数字化的蛋白检测方法（设备）。 这一下子把Olink、Somalogic和Quanterix全都给diss了一遍，让人直呼好家伙。 未来
QSI对未来的产品也有比较详细的规划，从产品的可用性到精确性。 当然这些指标意味着什么，就不过多解释了，毕竟还在学习中，以免贻笑大方。
产品方面，前面有张图想必大家已经发现了，QSI 除了Platinum平台外还有一款就是Carbon。 这是一个自动化蛋白建库设备，方便补完公司的产品线，使得客户使用产品更容易、偏差更小。 由此可见，QSI还是准备继续好好干的。 但是显然蛋白测序这条路并不是那么好走，first-of-its-kind新物种就像是个新生儿一样脆弱。 君不见测序届的454、SOLID、Helicos早已被雨打风吹去。 难哦，就算是有个特别牛的好爸爸，也都要自己学会走路才能活下去。 那么，QSI会走成什么样，我们就拭目以待吧。
（完） 近期文章： 今是科技|新品发布-Gseq 500纳米孔边合成边测序仪，N50达10K，单芯片20Gb产出（如无意外比官网早） 循因辑药|辉大基因-底层创新CRISPR-Cas基因编辑系统就该值钱 国产测序仪风云录|今是科技，纳米孔单分子边合成边测序，产品发布在即，是另一个Genia么？（含核心专利拆解） Berkeley Light & IsoPlexis|昔日明星公司在凛冬之下也只能选择抱团取暖 循因辑药|博雅辑因-两条腿走路与单腿蹦结合，NGS届大佬也是股东？ Invitae|圈内的技术换粮食，2年被窝还没暖和，ArcherDx又被转卖给了IDT BEAM|上新！ESCAPE技术，帮助eHSC逃过追杀，镰刀细胞贫血又有新方案（其实早发过） “帝国坟场”- Synaptogenix 的Alzheimer II期临床试验失败，股价拉闸74% 棋差一招，摁在地上摩擦|Guardant Health新临床结果公布，被投资者无情抛弃 周末闲聊第9期|关键词IPO，真迈/弈柯莱/Illumina/MGI/Singular
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