摘要 近年来，虽然胃癌的总发病率有所下降，但是食管胃结合部癌（adenocarcinoma of esophago-gastric junction，AEG）和贲门癌等近端胃腺癌的发病率却有明显上升［1］。研究发现近端胃癌在临床病理特征等诸多方面与远端胃癌存在差异［2］，但是尚缺乏诊断近端胃癌的明确共识，本文梳理了近端胃癌的定义、诊断及多学科治疗的研究进展。 一、近端胃癌的定义及分期分型 关于近端胃癌的定义一直难以统一，传统意义上的近端胃癌通常指贲门癌。然而，基于目前的研究进展，近端胃癌的主流定义为：发生于胃上1/3部分，包括食管胃交界线上1 cm至下5 cm、胃底及胃小弯上1/3区域的胃癌。由于食管胃结合部（esophagogastric junction，EGJ）横跨胸腔和腹腔两部分，并且AEG具有不同于胃癌或食管癌的独立的病理学特征，因此各亚专科对于其定义及分型分期普遍存在争议。 1. EGJ的判断标准不一：对于EGJ，解剖学主张采用HIS角向右的水平线，呈管状的食管在此处与呈囊状的胃贲门连接，这也被称为外科学分界。而病理学通过标本找到Z线，是食管鳞状上皮与胃柱状上皮分界处。在内镜下通过黏膜颜色差异划分食管与胃，即齿状线。在上消化道X线造影中，该分界为从HIS角到胃小弯。第15版《胃癌处理规约》从多个角度给出较全面的定义，并确定内镜优先的原则［3］：将EGJ定义为食管下段栅状血管的下端，不能判断栅状血管则以胃纵行皱襞的口侧终末端为EGJ。 2. AEG的定义及分型的变迁：1973年日本提出Nishi分型：将EGJ上下各2 cm区域内肿瘤根据肿瘤中心与EGJ的关系分为5型。1987年Siewert提出将肿瘤中心位于EGJ上下各5 cm范围内的腺癌分为3型，即Siewert分型。两者都引入了“肿瘤中心”的概念，使肿瘤的定位更加精准。从定义上看，Nishi分型的AEG解剖学定位与SiewertⅡ型AEG接近。但日本与欧美学者对EGJ基准线的判定标准不一，两者之间难以进行实质性比较和评价。由于Nishi分型较为复杂，并且仅限于EGJ上下2 cm的范围，因此主要在日本国内使用［4］。而Siewert分型将解剖范围扩展到EGJ上下5 cm，并且简化为3个类型，实用性明显增加。 准确的临床分期是术前评估的重要内容之一，然而目前缺乏独立、完善的针对AEG的TNM分期系统。第7版AJCC引入Siewert分型并在AEG的定义和分型上提出“5 cm”原则引起巨大争议。第8版AJCC提出“2 cm”原则，肿瘤中心位于EGJ以下2 cm近侧并侵犯EGJ，按食管癌进行分期；肿瘤中心位于EGJ以下2 cm以远，无论是否侵犯EGJ均参照胃癌分期［5］。 2019年国内多学科专家讨论制定了中国共识［6］，将AEG定义为：肿瘤中心处于食管-胃解剖交界上下5 cm区域内的腺癌，并跨越或接触EGJ。按照Siewert分型，Ⅰ、Ⅱ型参照食管癌分期系统和治疗指南，Ⅲ型参照胃癌分期系统和治疗指南。 3. Siewert分型存在的争议：我国关于AEG的临床研究起步较晚，Siewert分型是否适用于我国人群尚需要进一步研究证实。（1）目前对SiewertⅠ型、Ⅲ型AEG患者的分期标准已基本达成共识，但对SiewertⅡ型患者的分期仍存在争议［7, 8］。（2）在实际临床操作中外科医师甚少会在术前对肿瘤中心予以准确的测量，部分医疗机构在较早期就对近端胃癌采用常规内镜及上消化道X线造影确定食管受侵距离，但是因食管裂孔疝或食管质地等原因的影响术前分型困难。（3）术后对肿瘤标本进行肿瘤中心与齿状线的距离测量往往因为组织的回缩而影响结果，有时候只要1 cm的测量误差就可以导致分型上的不同。 二、近端胃癌的诊断 近端胃癌的临床症状隐匿，早期诊断困难，同时血液学检查方法特异性差，目前胃癌治疗前基本诊断手段包括内镜和影像学检查等，用于胃癌的定性诊断、定位诊断及分期诊断。内镜作为一种侵入性检查，在临床使用中受到较大限制。近年来提出在血液或体液中提取循环肿瘤DNA等特异性遗传信息的液体活检技术，但对于其是否能够在临床普及及应用还有待进一步研究证实。此外，国内多个研究中心基于CT的影像组学特征去建立模型，在预测胃癌淋巴结转移和区分肠型胃腺癌等方面展现潜力。 三、近端胃癌的综合治疗 胃癌的诊疗理念逐渐向多元化、个体化、合理化发展，随着治疗指南更迭及高质量的临床研究的开展，早期胃癌的内镜治疗、进展期胃癌的D2根治术+围手术期治疗的综合治疗模式已经成为临床研究的热点。 （一）内镜治疗 近年来，学术界将内镜黏膜下剥离术（ESD）或内镜下黏膜切除术（EMR）作为淋巴结转移风险低的早期胃癌的一种治疗选择。基于JCOG0607的结果［9］，原有的扩大适应证更改为绝对适应证。变更之后的EMR/ESD适应证为：直径<2 cm的黏膜内癌（cT1a），分化型癌，不伴溃疡；ESD绝对适应证扩大为：直径>2 cm的黏膜内癌（cT1a），分化型癌，不伴溃疡和直径<3 cm肉眼可见的黏膜内癌（cT1a），分化型癌，伴溃疡，但适应证的扩大不可避免会出现切缘阳性或术后病理提示存在淋巴结转移风险高的病例。对于ESD非治愈性切除术后的补救策略仍是一个颇具争议的问题。目前倾向于外科手术治疗，但临床工作中发现绝大部分手术补救后病理未见肿瘤残留或淋巴结转移。因此，该争议尚需大样本的前瞻性对照研究进行补救策略的探讨。 （二）手术治疗 1.全胃切除术：对于不可内镜切除的早期近端胃癌及局部进展期胃癌，主流的手术策略是行全胃切除术。随着胃癌D2根治术在全国的推广和普及，目前研究热点在以下方面。 腹腔镜手术：腹腔镜胃癌根治术是目前应用最广泛的胃癌微创治疗技术，腹腔镜胃癌手术根据腹腔镜的种类可分为2D腹腔镜胃癌手术、3D腹腔镜胃癌手术、荧光腹腔镜胃癌手术以及机器人腹腔镜胃癌手术等。中国腹腔镜胃肠外科研究组（CLASS研究者）开展的CLASS-02研究对比腹腔镜全胃切除术与开放手术在治疗cⅠ期胃体、胃底和AEG的手术安全性，结果显示两组在术中、术后30 d并发症发生率方面差异均无统计学意义［10］。这项研究为腹腔镜治疗胃癌的安全性研究提供了基础，但对于机器人手术和单孔/减孔手术仍待进一步验证。 脾门淋巴结的清扫：局部进展期近端胃癌脾门淋巴结清扫的必要性及如何清扫一直存在争议。日本第5版《胃癌治疗指南》中，第10组淋巴结清扫不再作为D2清扫常规要求。该决定来自于JCOG0110的研究数据，发现无论是否切脾患者的生存情况类似，但脾切除组患者的并发症发生率更高［11］，故不建议以清扫淋巴结为目的的脾切除。国内进行的CLASS-04结果显示，局部进展期近端胃癌中第10组淋巴结转移率为7.7%［12］。2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐当原发肿瘤>6 cm、位于大弯侧，并且术前分期为T3或T4的中上部胃癌，建议行脾门淋巴结清扫［13］。对进展期胃癌脾门淋巴结处理应坚持选择性、个体化的脾门淋巴结清扫策略。 纵隔淋巴结的清扫：目前对于AEG的淋巴结清扫和清扫范围，特别是纵隔淋巴结清扫范围尚未形成共识。在第6版《指南》中，日本胃癌学会和日本食管癌学会联合回顾性分析了358例cT2~T4 AEG（Nishi分型）各组淋巴结总体转移率，建议对cT2期以上患者应根据食管浸润长度来确定纵隔淋巴结的清扫范围［14］。《局部进展期胃癌规范化淋巴结清扫范围中国专家共识》中建议肿瘤侵犯食管<2 cm时，不必清扫纵隔淋巴结；侵犯食管为2~4 cm时，推荐经腹食管裂孔清扫第110组淋巴结；食管侵犯≥4 cm时，推荐经右胸入路清扫中纵隔淋巴结［15］。下纵隔淋巴结清扫范围包括第110、111、112组淋巴结，但是三者的位置及分解并不易区分，也有专家建议在临床中可考虑一并切除。我国前瞻性多中心的CLASS-10队列研究可为Siewert Ⅱ型AEG下纵隔淋巴结清扫提供更多的循证医学证据。 2.近端胃切除术：全胃切除术强调肿瘤根治性，但由于全胃切除术后患者的营养状况差、生活质量低以及对早期胃癌认知加深，逐步发展出以保留功能为主的胃切除术，主要包括近端胃切除术和保留幽门的胃切除术［16］。目前对近端胃切除术在手术适应证及消化道重建上还存在争议。近端胃切除术作为全胃切除术的缩小手术，行D2淋巴结清扫范围包括第1、2、3、4sa、4sb、7、8a、9、11组淋巴结［15］。 第6版《指南》指出：近端胃切除术目前主要应用于早期胃上部癌（T1N0M0）及长径<4 cm的SiewertⅡ型AEG。对发生第5、6组淋巴结转移是否可行近端胃手术的关键问题之一，早期文献报道第5、6组淋巴结转移率高并认为可归入第一站而行常规淋巴结清扫。随着早诊断、早治疗的二级预防推展，统计发现近端胃癌的第5、6组淋巴结转移率较前降低，甚至有研究提出远端胃周淋巴结对于AEG属于非区域淋巴结［17］。但是对于合并远端胃周淋巴结转移或肿瘤位于胃大弯以及累犯食管时的局部进展期胃上部癌应行全胃切除术和相应D2清扫。影响第5、6组淋巴结转移率的因素很多，目前除了研究肿瘤长径外［18］，新提出肿瘤远端到幽门环距离来预测第5、6组淋巴结转移。而不管是何种方法，未来需进一步提高术前诊断精准性，提高阳性淋巴结检测水平，目前进行的前哨淋巴结活检技术相关研究或许可提供帮助。 消化道重建是近端胃癌手术的核心技术，其重建方式是关乎手术质量的重要影响因素。然而，目前学术界尚缺乏公认的理想的消化道重建方式。在《早期胃癌行近端胃切除术消化道重建的争议与共识》中总结了临床较常用的重建方式包括食管残胃吻合、间置空肠吻合及双通道吻合和各种改良或新型消化道重建方式［19］。食管残胃吻合术因其手术难度小在我国已经应用了数十年，至今仍被广泛使用并改良出单肌瓣吻合（SFT）、双肌瓣吻合（DFT）等方式。国外近端胃切除主流消化道重建的方式为双通道吻合（DTR）。多项已发表的研究结果均表明近端胃切除+DTR是一种安全有效的手术方式。但是，由于这种重建方式操作复杂，国内目前尚未广泛开展。国内一项近端胃消化道重建的回顾性研究显示DFT术后患者的营养状态及生活质量好，而DTR术后反流风险低［20］，但两者的进一步对比还有待于更大样本的临床试验。 （三）内科治疗 1.术后辅助化疗与放化疗：（1）术后化疗：各临床指南推荐术后病理分为Ⅱ、Ⅲ期进展期胃癌患者接受术后辅助化疗，多项Ⅲ期大型研究筛选出以SOX、单药S-1、DS双药、顺铂+卡培他滨、XELOX为主的化疗方案。因研究数据大多来自对亚洲胃腺癌患者的统计分析，但亚洲人群以远端胃癌为主，尚缺乏限于近端胃癌的辅助化疗的随机对照研究。（2）术后放化疗：目前美国NCCN指南或欧洲ESMO指南均在特定情况下推荐对局部晚期胃癌在术前或术后实施放化疗模式［21］，但对于可手术切除胃癌目前不常规推荐术后放化疗，也未明确术后辅助放化疗比单纯化疗更有优势。自INT0116试验后，多国针对胃癌标准D2根治术后放化疗进行了多项临床研究［22］，但还需更大样本量及多中心的临床研究进一步探讨术后放疗适应证和放疗范围。 2.新辅助化疗与放化疗：近20年来，对于局部进展期胃癌患者开展术前新辅助治疗已越来越受到临床关注。2020年CSCO指南将3周期SOX新辅助化疗，术后5周期SOX和3周期S-1单药作为围手术期治疗方案，目前开展的RESOLVE2研究和中山大学肿瘤防治中心牵头的5010研究正在探索术前DOS三药新辅助化疗及新辅助放化疗是否可进一步改善患者的生存情况。另外，有学者探索化疗与靶向药物或者免疫药物联合的术前治疗模式［23］，这些研究将会对进展期和晚期患者生存期的改善带来新的希望。 3.针对人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性腺癌的靶向治疗：近端胃癌的HER2过表达率略高于远端胃癌，针对HER2阳性胃癌患者，基于HER2靶向治疗进行的药物联合仍是主要策略，随着一系列HER2新药的开发及联合免疫治疗方案的出现［24］，胃癌治疗格局将出现新的突破。 4.针对程序性死亡受体-1（PD-1）及程序性死亡配体-1（PD-L1）的免疫治疗：近年来，免疫治疗明显提高了胃癌患者的生存率，被多个国内外指南和专家共识列为Ⅰ级推荐。对临床上拟用PD-1及PD-L1抑制剂治疗的胃癌患者推荐评估微卫星不稳定/基因错配修复功能（MSI/MMR）状态及PD-L1阳性联合分数（CPS）评分等。CheckMate- 649研究显示，纳武利尤单抗联合化疗可以显著延长基因错配修复功能缺陷/高度微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）亚组胃癌人群的无进展生存期和总生存期，同时安全性也得到了证明［25］。所以dMMR/MSI-H型胃癌可以从PD-L1治疗中明显获益，而该项研究在PD-L1 CPS≥5的胃癌患者中也获得较好疗效。新辅助免疫治疗有望成为dMMR胃癌或AEG患者的首选疗法。 参考文献 [1] SungH, FerlayJ, SiegelRL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209-249. DOI: 10.3322/caac.21660. [2] ZhaoL, HuangH, ZhaoD, et al. Clinicopathological characteristics and prognosis of proximal and distal gastric cancer during 1997-2017 in China National Cancer Center[J]. J Oncol, 2019, 2019: 9784039. DOI: 10.1155/2019/9784039. [3] 韩方海, 杨斌. 解读第15版日本胃癌处理规约 [J], 中华胃肠外科杂志, 2018, 21(4): 409-412. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0274.2018.04.010. [4] KumamotoT, KurahashiY, NiwaH, et al. True esophagogastric junction adenocarcinoma: background of its definition and current surgical trends[J]. Surg Today, 2020, 50(8): 809-814.DOI: 10.1007/s00595-019-01843-4. [5] RiceTW, PatilDT, BlackstoneEH. 8th edition AJCC/UICC staging of cancers of the esophagus and esophagogastric junction: application to clinical practice[J]. Ann Cardiothorac Surg, 2017, 6(2): 119-130. DOI: 10.21037/acs.2017.03.14. [6] 国际食管疾病学会中国分会食管胃结合部疾病跨界联盟, 中国医师协会内镜医师分会腹腔镜外科专业委员会, 中国医师协会外科医师分会上消化道外科医师专业委员会, 等. 食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识(2018年版) [J].中华胃肠外科杂志, 2018, 21(9): 961-975. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0274.2018.09.001. [7] KarstensKF, GhadbanT, SawezS, et al. Comparison of the 8th UICC staging system for esophageal and gastric cancers in Siewert type Ⅱ junctional adenocarcinomas[J]. Eur J Surg Oncol, 2020, 46(4PtA): 638-643.DOI: 10.1016/j.ejso.2019.12.011. [8] 严倩, 吕泽坚, 郑佳彬, 等. SiewertⅡ型食管胃结合部腺癌的手术治疗策略 [J]. 中华胃肠外科杂志,2020, 23(10): 1008-1012. DOI: 10.3760/cma.j.cn.441530-20191031-00467. [9] HasuikeN, OnoH, BokuN, et al. A non-randomized confirmatory trial of an expanded indication for endoscopic submucosal dissection for intestinal-type gastric cancer (cT1a): the Japan Clinical Oncology Group study (JCOG0607)[J]. Gastric Cancer, 2018, 21(1): 114-123. DOI: 10.1007/s10120-017-0704-y. [10] LiuF, HuangC, XuZ, et al. Morbidity and mortality of laparoscopic vs open total gastrectomy for clinical stage Ⅰ gastric cancer: the CLASS02 multicenter randomized clinical trial[J]. JAMA Oncol, 2020, 6(10): 1590-1597.DOI: 10.1001/jamaoncol.2020.3152. [11] SanoT, SasakoM, MizusawaJ, et al. Randomized controlled trial to evaluate splenectomy in total gastrectomy for proximal gastric carcinoma[J]. Ann Surg, 2017, 265(2): 277-283. DOI: 10.1097/sla.0000000000001814. [12] ZhengC, XuY, ZhaoG, et al. Outcomes of laparoscopic total gastrectomy combined with spleen-preserving hilar lymphadenectomy for locally advanced proximal gastric cancer: a nonrandomized clinical trial[J]. JAMA Netw Open, 2021, 4(12): e2139992.DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2021.39992. [13] 中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 胃癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华消化外科杂志,2022, 21(9): 1137-1164. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20220726-00432. [14] 胡祥. 第6版日本《胃癌治疗指南》拔萃[J].中国实用外科杂志, 2021, 41(10): 1130-1141. DOI: 10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2021.10.07. [15] 中国抗癌协会胃癌专业委员会. 局部进展期胃癌规范化淋巴结清扫范围中国专家共识(2022版)[J].中华胃肠外科杂志,2022, 25(4): 277-283. DOI: 10.3760/cma.j.cn441530-20220322-00111. [16] 季加孚, 季科. 我国胃癌外科治疗相关临床研究近10年进展及未来方向[J]. 中国实用外科杂志, 2022, 42(10): 1081- 1083. DOI: 10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2022.10.01. [17] WangJB, LinMQ, LiP, et al. The prognostic relevance of parapyloric lymph node metastasis in siewert Ⅱ/Ⅲ adenocarcinoma of the esophagogastric junction[J]. Eur J Surg Oncol, 2017, 43(12): 2333-2340. DOI: 10.1016/j.ejso.2017.08.017. [18] YamashitaH, SetoY, SanoT, et al. Results of a nation-wide retrospective study of lymphadenectomy for esophagogastric junction carcinoma[J]. Gastric Cancer, 2017, 20(Suppl 1): 69-83. DOI: 10.1007/s10120-016-0663-8. [19] 王林俊, 李铮, 徐泽宽. 早期胃癌行近端胃切除术消化道重建的争议与共识 [J]. 中国实用外科杂志,2022, 42(10): 1110-1115. DOI: 10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2022.10.07. [20] 杨力, 吴健章, 尤俊, 等. 胃癌近端胃切除联合不同抗反流消化道重建方式疗效评估的多中心回顾性研究[J]. 中华外科杂志, 2022, 60(9): 838-845. DOI: 10.3760/cma.j.cn112139-20220418-00175. [21] 刘媛, 赵林. 《2022 NCCN胃癌临床实践指南》更新解读[J]. 协和医学杂志, 2022, 13(6): 999-1004. DOI: 10.12290/xhyxzz.2022-0271. [22] ParkSH, LimDH, SohnTS, et al. A randomized phase Ⅲ trial comparing adjuvant single-agent S1, S-1 with oxaliplatin, and postoperative chemoradiation with S-1 and oxaliplatin in patients with node-positive gastric cancer after D2 resection: the ARTIST 2 trial[J]. Ann Oncol, 2021, 32(3): 368-374. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.11.017. [23] 李国新, 赵丽瑛. 局部进展期胃癌围手术期治疗的现状与展望[J]. 中华消化外科杂志, 2022, 21(3): 327-334. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20220215-00081. [24] JanjigianYY, MaronSB, ChatilaWK, et al. First-line pembrolizumab and trastuzumab in HER2-positive oesophageal, gastric, or gastro-oesophageal junction cancer: an open-label, single-arm, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2020, 21(6): 821-831. DOI: 10.1016/s1470-2045(20)30169-8. [25] JanjigianYY, ShitaraK, MoehlerM, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet, 2021, 398(10294): 27-40. DOI: 10.1016/s0140-6736(21)00797-2. |
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