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睾丸衰老的主要特点为睾酮合成能力以及生精功能逐渐下降，不仅会影响男性生育力，也与衰老相关慢性疾病关系密切。因此，延缓睾丸衰老对于改善中老年男性健康和生活质量至关重要。 干细胞是具有强大的自我更新能力和多向分化潜能的细胞群体，近年来，其基础与临床应用研究不断深化，推动了细胞疗法的发展。干细胞移植目前已被用于治疗多种疾病，在衰老与再生医学领域也受到广泛关注。干细胞移植在治疗睾丸衰老中也具有巨大的应用前景。 中山大学附属第一医院泌尿外科与男科、中山大学附属第一医院转化医学研究中心的科研团队近期在《器官移植》期刊发表一篇题为“干细胞移植治疗睾丸衰老的现状与思考”的研究报告。
该研究回顾干细胞移植治疗睾丸衰老的相关研究历程与进展，并探讨临床转化面临的瓶颈以及疗效优化策略，以期为睾丸衰老的干细胞疗法研发及临床转化提供新思路。 该研究报告指出，随着全球老龄化进展加速以及国内人口负增长，各种衰老相关慢性疾病以及两性生育力保护日益引起重视[。睾丸衰老（testicular aging)是指睾丸结构和功能随着年龄增长逐渐衰退的过程，主要特点是睾酮合成能力以及生精功能逐渐下降，不仅影响男性生育力和生育质量，而且影响整体健康状况。 尽管关于睾丸衰老的命名与诊疗标准仍存在争议，但笔者认为相较迟发性性腺功能减退症（late-onset hypogonadism,LOH)，睾丸衰老更准确地概括了在衰老过程多因素作用下睾丸生精及内分泌功能发生的渐进改变与多器官系统效应。因此，延缓睾丸衰老对于改善中老年男性健康和生活质量至关重要。 干细胞是具有强大的自我更新能力和多向分化潜能的细胞群体。自从实现胚胎干细胞分离与体外诱导多能干细胞以来，干细胞的基础与临床应用研究不断深化，推动了细胞疗法的发展。 干细胞移植是将干细胞或其衍生物通过特殊技术移植到体内以重建损伤部位和恢复生理功能的细胞疗法，目前已被用于治疗皮肤、骨关节、神经、血液及内分泌相关疾病，并在衰老与再生医学领域受到广泛关注。 近年来，干细胞移植治疗睾丸衰老的研究取得令人兴奋的成果。随着基因工程和生物材料等技术的蓬勃发展，诸如理化因子预处理、基因修饰及结合仿生材料等新兴疗效优化策略也被广泛探讨。 干细胞移植治疗睾丸衰老 睾丸作为男性性腺，具有分泌雄激素（睾酮）和产生精子两大主要功能。睾丸衰老不仅会导致男性生育力下降，还会破坏内分泌稳态，对机体健康产生多种不良影响。 一方面，睾丸是精子产生的场所，睾丸衰老微环境中积累的活性氧簇（reactive oxygen species,ROS)可能导致老年男性精液质量下降，其子代多种疾病（如儿童期肿瘤、自闭症和代谢综合征等）的患病率增加。 另一方面，睾丸间质细胞（Leydig cell,LC)是成年男性睾酮合成的主要场所，衰老导致的睾酮缺乏不仅引起性功能障碍，还与骨质疏松、肌肉萎缩、肥胖、糖尿病、阿尔兹海默症、心血管疾病等密切相关，严重影响老年男性的生活质量和预期寿命。 随着现代文明的发展，在环境污染逐渐加重、精神心理压力增加以及不良生活习惯等多种不利因素的共同影响下，男性睾丸功能衰退呈现年轻化趋势，因此，防治睾丸衰老对于改善中老年男性健康和生活质量、缓解人口老龄化危机具有重要意义。 目前睾丸衰老的治疗策略主要包括内分泌调节和抗氧化疗法等，但有效性和安全性有待进一步验证。现阶段临床上主要通过直接补充外源性雄激素（睾酮），缓解睾酮水平低下相关的临床症状，称为睾酮替代疗法（testosterone replacement therapy,TRT)。 TRT可提高血清睾酮水平，改善男性性功能、肌力、代谢、骨密度等情况，但仍存在诸多缺陷。 一方面，睾丸不仅可分泌睾酮，还可分泌胰岛素样因子（insulin-like factor,lNSL)和抗苗勒管激素等多种激素，进而调控骨代谢和血管发育等过程。血清睾酮水平下降是睾丸衰老的表现而非原因，因此单纯补充睾酮无法替代睾丸复杂的内分泌功能，更无法延缓睾丸衰老。 另一方面，睾酮分泌受到下丘脑一垂体-睾丸轴的精密调控。直接补充外源性睾酮会反馈性抑制LC的分泌功能，导致内源性睾酮分泌不足，恶化患者的生精功能。此外，TRT还可能加重患者的下尿路梗阻症状，增加红细胞增多症和前列腺癌等的发生率。 总之，目前针对睾丸衰老的治疗方法仍不理想，亟需探索延缓睾丸衰老的新策略。干细胞移植为治疗创伤、肿瘤和衰老等疾病带来了革命性的变化，是当今医学研究最前沿的方向之一。从首次提出“干细胞”的概念到如今干细胞治疗临床转化与应用，许多里程碑事件推动着干细胞研究领域的发展。例如，2018年全球首例通过脐血间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）治疗的卵巢早衰患者成功分娩，标志着干细胞治疗生殖衰老难题取得重大进展，说明其作为治疗睾丸衰老的新策略具有广阔的应用前景。目前干细胞移植治疗睾丸衰老的研究主要集中在恢复睾丸生精功能和改善睾酮分泌两个方面。 间充质干细胞（MSC）移植促进生精功能恢复 MSC是广泛来源于多种组织（骨髓、脂肪、脐带、胎盘、牙髓等）的多能干细胞，具有对组织微环境独特的感知与调控功能。 随着衰老过程不断积累损伤因素，生精细胞的凋亡比例逐渐增加。此外，衰老过程高水平的氧化应激可引起DNA损伤、端粒缩短，导致睾丸生精功能降低。 MSC可能主要通过减少生精细胞凋亡和减少氧化应激以促进生精功能的恢复。研究表明睾丸原位注射脂肪组织来源的MSC能够明显减少生精细胞的凋亡，进而改善精子质量。 研究发现静脉注射骨髓来源的MSC不仅能够缓解顺铂诱导的睾丸毒性以及睾丸氧化应激，同时可降低睾丸局部炎症因子水平，进而恢复生精，提示MSC移植在促进生精方面具有巨大潜力。 目前共有6项利用MSC治疗无精子或少精子的临床研究（NCT02025270、NCT02641769、NCT02008799、NCT02041910、NCT05158114、NCT02414295），其中仅1项选取了脐血来源的MSC（NCT05158114），其余均选取了骨髓来源的MSC，递送方法主要为原位注射或睾丸血管内注射，但尚未有公开的结果报道。 值得肯定的是，MSC移植后对局部微环境稳态的调控作用将使其成为促进睾丸生精功能恢复的重要候选细胞。 间充质干细胞移植促进睾酮合成分泌 MSC因其高度的体外扩增能力和可塑性成为了体外诱导分化获取LC最广泛使用的细胞来源。研究发现MSC移植到睾丸后可分化为Leydig样细胞，而同样诱导条件下人类骨髓来源MSC则分化为肾上腺样细胞。2016年，研究人员结合促性腺激素等因子诱导才在体外首次成功将人类骨髓MSC诱导为Leydig样细胞。 2021年，研究报道了关于静脉输注MSC的临床I/Ⅱa期试验，该研究发现MSC移植后患者的睾酮水平显著提高，并在6个月内保持高水平，在12个月后才出现下降，同时患者的性生活满意度也明显增加。这些研究提示MSC可能通过旁分泌细胞因子或系统免疫调控的作用恢复LC功能，表明MSC在恢复睾酮分泌方面具有巨大的潜力。 总之，随着全球老龄化进展加速以及国内人口负增长，衰老相关慢性疾病以及两性生育力保护日益引起重视。防治睾丸衰老对于改善中老年男性健康和生活质量、缓解人口老龄化危机具有重要意义。干细胞移植作为治疗睾丸衰老的新策略具有广阔的应用前景。 |
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